Poco sopra si è fatto cenno al grado di chiarezza che vige intorno al background fisiopatologico delle Terapie Neurali e, consapevoli che molti elementi sono già patrimonio dei professanti, ci si concentra su quelli che ancora sembrano restare più nebulosi. Per introdurre il tema può risultare utile una metafora. Immaginiamo alcuni spettatori di venti minuti di football del tutto digiuni di conoscenze su quello sport. Dopo venti minuti essi avranno forse intuito che si fronteggiano due squadre distinguibili dal colore delle magliette e che il gioco, regolato da un tale in tenuta nera e munito di fischietto, consiste nel sospingere il pallone nella rete avversaria a forza di calci. Potrebbero anche intuire che il pallone non può essere toccato con le mani, che l’avversario non può essere percosso intenzionalmente e che al trillo del fischietto dell’uomo in nero il gioco si interrompe. Per quanto acuta sia stata l’attenzione degli osservatori non avranno acquisito che una minima parte delle competenze necessarie per comprendere pienamente il corpo complessivo di regole che governano il gioco poiché ancora privi di numerose conoscenze indispensabili. Tanto per cominciare: quali sono le dimensioni di un campo di football e quanto dura la partita? E’ evidente che aspetti cruciali delle grandezze dello spazio e del tempo non hanno potuto essere apprezzati. I giocatori corrono infatti per certe lunghezze in un certo tempo e inevitabilmente ciò li porta a esibire le rispettive capacità atletiche: scatto e velocità per alcuni, potenza o resistenza per altri.  E poi, quali sono i ruoli dei singoli giocatori? C’è chi mantiene posizioni centrali ed effettua rapidi spostamenti per trasmettere il pallone con una logica variamente distributiva, chi resta in posizione arretrata e scatta quando un avversario si avvicina alla sua porta mentre altri ronzano nella metà campo avversaria risparmiando energie per farle esplodere al momento del passaggio del pallone sui loro piedi. Quanto pesa il pallone da football? Quanta potenza deve sprigionare un calcio per proiettarlo a trenta metri? Occorre convincersene: la comprensione del football non potrà che risultare parziale se ci si esime dal valutare le grandezze dello spazio e del tempo in cui il gioco si snoda e la forza, la velocità e la precisione necessarie nell’effettuare le evoluzioni previste da quello sport.

L’individuazione di numerosi organi all’interno dei viventi ha sempre suggerito l’idea di quest’ultimo quale contenitore di oggetti distinti e variamente collegati e diversi attori hanno via via impersonato tali collegamenti: dal modello cinquecentesco della circolazione ematica proposto da William Harvey agli ormoni circolanti, dal Sistema Nervoso al Sistema Immunitario. In epoca recente dalle corrispondenti discipline (Endocrinologia, Neurologia e Immunologia) sono emerse sempre più numerose connessioni tra entità biologiche che prima sembravano distanti sia funzionalmente che topograficamente. Progressivamente tali conoscenze hanno rivoluzionato la scienza medica dando vita alla Medicina Interna e aprendo un approccio parallelo al ragionamento medico e alla gestione del paziente. Infine l’impiego di moderne tecnologie e l’importanza di sensazionali scoperte in campo biomolecolare hanno potenziato lo studio dell’Embriologia illuminando il divenire della differenziazione e della collocazione anatomica tessutale nella costituzione dell’organismo maturo e rivelandone logiche architettoniche e analogie funzionali.

I primi dati sull’esistenza di comunicazioni tra i Sistemi Nervoso, Endocrino e Immunitario risalgono ad anni ormai lontani [42] e da allora le evidenze raccolte sempre più confermano l’esigenza di un nuovo modello medico sovraspecialistico. Hanno così tratto origine discipline “trasversali”: la Neuroendocrinologia, la Neuroimmunologia, la Neuropsicologia, la Psiconeuroendocrinoimmunologia. Offrendo sempre nuove conoscenze ognuno di questi passaggi ha incrementato il grado di complessità nel sapere biomedico ma ha anche proposto sempre nuovi nodi da sciogliere. Oggi conosciamo molti meccanismi grazie ai quali le emozioni condizionano le funzioni cardiovascolari e neuroendocrine e come queste stesse funzioni siano influenzate dall’esercizio fisico. Conosciamo molte modalità con cui elementi nervosi e immunologici interagiscono mediante scambi biochimici e informazionali in entrambi i sensi di marcia e sappiamo tanto altro ancora. Nonostante l’enorme incremento di conoscenze, specie quando una malattia si manifesta, si avverte l’insufficienza di coerenti applicazioni di un modello integrato: sembra quasi che la complessità dei singoli campi d’osservazione (biomolecolare, sperimentale, farmacologico, clinico) abbia prodotto nuove forme di segregazione culturale attraverso un’ulteriore moltiplicazione di ambiti scientifici tra loro difficilmente comunicanti. 

Per giustificare quelli che talora appaiono come difetti di comprensione e/o di applicazione è lecito chiedersi quale sia il lato debole di questa nuova cultura medica trasversale. L’evidenza che linfociti, neuroni e ghiandole endocrine comunicano grazie a un repertorio condiviso di segnali non basta a soddisfare le nostre esigenze di sapere e saper fare. Recuperando il senso della metafora calcistica prevediamo che ulteriori passi conoscitivi e applicativi possano provenire dallo studio di quelle attività biologiche immerse nei dominii in cui si manifestano: spazio, tempo e intensità. La pratica quotidiana delle TAL “costringe” all’osservazione delle citate dimensionalità permettendo di cogliere alcune proprietà dei biosistemi regolatori che altrimenti resterebbero sfocate. Ma anche prescindendo dalla specificità della nostra attività professionale ogni altra figura che valuti un paziente deve rispondere a quesiti che chiamano in causa le citate grandezze se non altro poiché l’interpretazione è inevitabilmente dominata dal dualismo acuzie/cronicità. L’andamento acuto o cronico di una malattia (e anche l’alternanza di riacutizzazioni e remissioni nell’ambito di processi morbosi stabili) conducono a riflettere sull’estensione temporale dei fenomeni biologici di significato regolatorio. Da tempo la ricerca fisiopatologica esprime una massa enorme di dati la cui crescita è esponenziale. Per cogliere meglio il significato delle più rilevanti dinamiche biologiche oggetto di interesse se ne propone qui una lettura che preveda la loro collocazione entro il modello inclusivo offerto dalla combinazione dei dominii spazio-temporali: si suggerisce che la loro osservazione si declini nella valutazione del rapporto tra geometrie di flussi ed espressioni funzionali sollecitate da istanze regolatorie. Questo però richiede di deporre almeno parzialmente il criterio con cui solitamente vengono affrontati molti aspetti di Fisiopatologia. Sotto la luce che qui si propone può infatti risultare meno importante l’identità degli attori definita sulla loro origine embriologica (neuroni, immunociti, fibrociti, eccetera) rispetto alla loro collocazione entro i flussi, diversi per velocità e ampiezza, delle attività regolatorie. Per tornare alla nostra metafora calcistica: se un difensore percorre velocemente metà campo controllando il pallone fino a spingerlo in rete (gesto tipico di un attaccante) sarà la dinamica complessiva dell’azione nelle sue dimensioni spazio/temporali a meritare la nostra attenzione più che il numero esibito sulla maglietta del giocatore che ne indica il ruolo “ufficiale” nella squadra. Immaginiamo che l’adozione di questo modello sia utile a spiegare i principali fenomeni che caratterizzano la TNH (come il Campo di Disturbo = CdD e il Fenomeno del Secondo =FdS) e confidiamo nella bassa esposizione all’accusa di “eresia”. Esso infatti si colloca armoniosamente nella scia di un fronte di studi sempre più vasto inaugurato nel 1989 con la pubblicazione “A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems” a firma dello statunitense Edwin Blalock [5]. Le evidenze che quello studio fece emergere imposero correzioni profonde nell’assegnazione dei ruoli: al Sistema Immune, fino ad allora identificato quale semplice aggressore di elementi non-self, vennero riconosciute prerogative di organo di senso e l’espressione di messaggi acquisibili dal Sistema Nervoso e a quest’ultimo, prima guardato come il campione della stabilità omeostatica, la capacità di suscitare processi morbosi esprimendo una messaggeria simil-immunologica.

Per definire alcuni elementi che useremo nella costruzione del nostro modello stabiliamo fin da ora cosa intendiamo per “dominio spazio-temporale”: esso è la combinazione tra la risoluzione spaziale e la risoluzione temporale in cui un evento si concretizza durante l’interazione con un osservatore. Per “risoluzione” si intende la distanza più piccola in cui possono essere distinti due punti adiacenti. Sul piano dello spazio il concetto è facilmente richiamato dai moderni televisori: a parità di superficie lo schermo che contiene più unità che emettono un segnale “pixel” presenta maggiore risoluzione spaziale rispetto a quello che ne emette meno: schermi di modesta superficie piana (11 pollici ad es) purché dotati di alta densità di pixel (ad es, 3840×2160 pixel) offrono immagini assai più nitide rispetto a schermi di 50 pollici (perciò ben più grandi) ma con una risoluzione di soli 800X600 pixel. Potrebbe risultare più arduo spiegare come lo stesso concetto si applichi alla dimensione temporale ma può tornare utile pensare alla tecnica con cui si producono i cartoni animati: facendo scorrere con la giusta rapidità disegni quasi identici ma dotati di lievi variazioni di posizione si ottiene una buona percezione di fluidità dei movimenti. Minori velocità di scansione delle variazioni delle posizioni o maggiori differenze tra la posizione di un dettaglio rispetto a quella del precedente potranno invece farci apparire il filmato meno fluido, procedente a “scatti”. All’estremo opposto la percezione della risoluzione temporale può essere apprezzata con l’impiego di tecniche di rilevazioni cinematografiche “lente” che, ad esempio, osservano la crescita e lo sviluppo di fiori e piante mediante la raccolta di milioni di fotogrammi per lunghi periodi di tempo. E’ in tale modo che i documentari scientifici ci fanno assistere alla crescita di germogli e allo sbocciare di fiori come se fossero vivacemente animati: in questo caso l’illusione deriva dal fatto di aver reso più “lento” lo strumento di raccolta delle scansioni temporali. Sono esempi questi che indicano come il tempo sia una dimensione percettiva, ossia relativa al rapporto tra oggetto e osservatore. Qui al centro dell’osservazione vi sono le modalità con cui le forme di vita hanno iniziato un percorso in cui prevalevano interazioni a bassa risoluzione spazio-temporale (sufficienti a scambi informazionali/nutrizionali nel brodo primordiale) dotandosi poi di modalità interattive sempre più “alte”. Queste ultime corrispondono a maggiori gradi di risoluzione spazio/temporale per competere in ambienti in cui la rapidità dei movimenti e la loro discriminazione nello spazio sono fattori cruciali per la competizione tra specie. L’assunto alla base di questa tesi è un elemento pienamente accolto dalla Comunità Scientifica che tuttavia spesso viene trascurato: esso prevede che le strutture ancestrali deputate all’interazione su bassi livelli di risoluzione spazio/temporali non siano mai state scartate nel corso dell’evoluzione ma “conservate” in una condizione di crescente controllo da istanze inibitorie progressivamente sovrastanti. Nella nostra ricostruzione cercheremo di individuare strati sovrapposti di tali domini spazio-temporali nell’architettura geometrica e funzionale degli organismi viventi. Descrivere con questa chiave di lettura aspetti rilevanti di Fisiopatologia rende opportuno l’impiego di alcuni termini inediti ed è per questo che prima è stato offerto un breve glossario.   

Agli albori della Medicina il termine “reuma” ha indicato un flusso di malattia che accende l’infiammazione in sedi somatiche diverse per struttura e funzione: cuore, polmoni, cervello, reni, intestino e (soprattutto) vasi, articolazioni e cute. Questa vastissima categoria nosologica dalla non facile sistematizzazione [17] sembra costituire per la sua incidenza la patologia cronica peculiare di quest’epoca rappresentando il maggiore capitolo di spesa sanitaria e la maggiore causa di inabilità motoria. Da un lato vi troviamo patologie altamente invalidanti (l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, eccetera) e dall’altro condizioni che spesso vengono considerate quali normali malanni dell’età avanzata (artrosi, spondilodiscoartrosi, eccetera). Nello studio di questa categoria di malattie la scienza di base è l’Immunologia che qui, diversamente da quanto accade per le altre specialità, sconta l’impossibilità di definire un ambito settoriale basato sui criteri della Patologia d’Organo. Eppure, secondo l’impostazione filo-ontogenetica che qui proponiamo, in queste malattie si rende ben identificabile l’organo bersaglio dato che il “flusso malefico” scorre in quella dimensione spazio-temporale facilmente identificabile nello stroma. Rammentiamo che esso rappresenta quel mezzo semifluido reticololamellare che individuammo nello sviluppo delle vie biochimiche nutrizionali/immunitarie e nel cui ambito il ruolo di cellula interprete è affidato a elementi ematolinfopoietici. Ma la localizzazione dell’ambito in cui si verificano le perturbazioni patogenetiche, ossia lo stroma, non basta da sola a definire i fenomeni fisiopatologici alla base del “reuma”. Reinterpretare i fenomeni secondo l’impostazione metodologica da noi adottata richiede invece la soluzione di almeno quattro quesiti: su quale dimensione spaziale si stagliano queste perturbazioni? In quale dimensione temporale si snodano? A quale soglia di eccitabilità si collocano i flussi informazionali rispetto alle loro “nuove” sedi di integrazione/elaborazione? E infine, last but not least, come si articolano i sistemi di controllo mediante coordinazione/inibizione su questi nuovi “dominii patologici”? Al termine di questa disamina si potrebbe assistere a un cambiamento di ruolo dello stesso stroma: da target a “primo attore” delle patologie reumatiche.

Avendo prospettato l’esistenza di un flusso informazionale neuro-contrattile quale attore delle manifestazioni cliniche delle malattie (che si esprime attraverso la disgregazione dei sovrastanti dominii coordinativi/inibitori) riconsideriamo le caratteristiche delle immunopatie attraverso l’analisi del flusso integrato sul dominio spazio-temporale ormonale: l’asse ipotalamo-ipofisario. Non enumeriamo qui le relazioni, note da tempo, tra detto asse e la modulazione della risposta immune. La ricerca biomolecolare scopre sempre nuovi intrecci interattivi tra effettori e recettori arricchendo esponenzialmente il pleiomorfismo funzionale di secreti da parte di nervi, cellule (stanziali o circolanti) e ghiandole endocrine scardinando così, pezzo a pezzo, la vecchia concezione che vedeva separati i sistemi Nervoso, Endocrino e Immunitario. Una delle relazioni più recenti concerne l’attivazione del Nerve Growth Factor (NGF), fattore di crescita e differenziazione embrionale secreto da cellule stanziali (i mastociti) in risposta al danno tessutale. Questi ultimi, a loro volta, promuovono fenomeni di “sensitizzazione nervosa” (31) responsabili del dolore neuropatico locale [1][28][29][38]. In questa sede occorre anzitutto conseguire una visione d’insieme evitando che i meccanismi molecolari si perdano in un caotico calderone senza logica. Il dominio spazio-temporale rappresentato da questo livello di flusso informazionale gestisce a un tempo istanze nutrizionali, riproduttive e comunicative. I tempi di scansione abbracciano periodi variabili con fenomeni che si estendono su scala multicircadiana breve (pensiamo ad esempio ai ritmi secretori dell’ossitocina) passando da quelli che descrivono cicli mensili con andamento pulsatile fino a quelli che si svolgono nell’arco di anni (come le dinamiche biologiche retrostanti alla pubertà). Le “leve funzionali” mostrano chiaramente la molteplicità complanare dei flussi informazionali su cui si attivano le risposte secretorie e motorie: da quelle tipicamente sinaptiche (rapide e localizzate) a quelle dispiegate attraverso il flusso circolatorio e propriamente definite endocrine (lente e diffuse). Sono tutte attivazioni “sinergiche” capaci di innescare modalità di funzionamento dell’intero organismo in cui ciascun elemento risponde secondo un intrinseco concerto di effetto con gli altri (sympathòs). Da questo punto di vista la distinzione tra Sistemi Nervoso ed Endocrino ha valore solo se è riferita alle diverse caratteristiche strutturali dei due sistemi e non da quello del risultato funzionale. L’ambito spaziale della patogenesi reumatica parte da un flusso informazionale di tipo nutrizionale/immunitario di livello elevato, cioè già ampiamente processato (un complesso antigene-anticorpo, un Antigen Presenting Cell, una cellula infettata da virus o che esibisce caratteristiche pretumorali). Si tratta di un soggetto già sotto l’egida di un SI circoscritto ed elaborato in un’architettura reticololamellare che potremmo definire “complesso informazionale integrato”. Esso accede a vie di comunicazione selettive ed embricate capaci a un tempo di scorrere lentamente attraverso le vie stromatico-reticolari che lo ospitano ma, a tratti, anche di fluire assai più rapidamente attraverso le ben più liquide vie linfo-ematiche quando i prodotti delle loro interazioni si liberano negli spazi intercellulari. Le “leve funzionali” scaturite dalle interazioni di questo nuovo flusso informazionale saranno modulate, quanto a potenza, diffusione e durata d’azione in relazione al dominio spazio-temporale in cui avviene l’interazione tra i flussi. Pensiamo a un estremo rappresentato da una crisi asmatica (ove le interazioni avvengono tra flussi informazionali che viaggiano su un dominio spazio-temporale rapido e relativamente circoscritto) a fronte di un estremo opposto come quello rappresentato da una poliartrite cronica. Nel primo caso le leve funzionali attivate saranno prevalentemente tarate su effetti brevi, potenti e circoscritti mentre nel secondo saranno coinvolti meccanismi di attivazione prolungati e ad ampia estensione topografica. L’attivazione delle “leve funzionali” promuove così fenomeni di attivazione infiammatoria locale che si sommano con segnali che accendono periferie remote in base a meccanismi interpretativi localizzati capricciosamente. Nel dominio d’osservazione temporale emerge un altro fenomeno: gli eventi perturbativi sembrano serbare in sé stessi diverse potenze di erogazione in relazione a eventi legati ad altri flussi informazionali. La letteratura scientifica e una sconfinata empirìa offrono argomenti sulle relazioni tra riaccensioni acute in corso di malattie infiammatorie croniche e svariati eventi interattivi (dallo stress psicofisico al periodo mestruale, dalle variazioni metereologiche ai regimi alimentari). Insieme alla variazione della “potenza d’erogazione” delle leve funzionali (citochine infiammatorie, fattori d’attivazione mastocitari e piastrinici) la variazione nel dominio temporale del flusso nutrizionale/immunitario si esibisce nella sua caratteristica intermittenza: pur non venendo meno l’istanza d’accensione, che il più delle volte rimane indovata e  misconosciuta, il flusso perturbante si accende e si spegne autonomamente secondo una ritmologia ultracircadiana, talora ultramensile quando non addirittura annuale. Dal punto di osservazione del clinico la precipua ritmologia delle patologie immunologiche croniche è un dato talmente ricorrente da diventare un forte indizio diagnostico. Interpretando questo nell’ambito del percorso filo-ontogenetico che abbiamo abbozzato il bioritmo che caratterizza questi stati patologici mostra alcuni elementi pulsatili che ritroviamo in un’istanza comportamentale successiva e complementare alla nutrizione: la sessualità. Non siamo più dinanzi a un organismo pluricellulare in competizione solo per i nutrienti ma adesso anche per la ricerca del partner entro la propria specie e possiamo pensare, in termini di “leva funzionale”, a certe attività vasomotorie connesse a manifestazioni comunicative in alcune specie nella fase di corteggiamento: l’attivazione del flusso dermico in precise parti del corpo per produrre effetti di variazione cromatica o di deformazione volumetrica, variazioni termiche e (per via esocrina) produzione di emanazioni olfattive. Sul piano spaziale queste localizzazioni corporee variano da specie a specie secondo disposizioni che non sempre alludono all’atto copulativo: esse possono enfatizzare la dimensione somatica, rappresentare capacità aggressive (agilità, energia muscolare), talora semplicemente esibire l’armamentario cromatico a riprova della buona fruizione individuale del patrimonio genetico (pensiamo al pavone). Si tratta di una riserva simbolica che recluta dispositivi funzionali secondo criteri specie-specifici dislocati su strutture eterogenee. Il ritmo delle perturbazioni assume caratteristiche pulsatili (“bursts”: scoppi) e nell’arco di qualche settimana si sviluppano eventi a catena che mimano l’accensione progressiva di fuochi d’artificio a cui segue una pausa e poi una nuova accensione. Presso i mammiferi inferiori i bursts assumono ritmologie nell’ambito dei mesi lunari e, su una dimensione più lunga, degli equinozi: qui riconosciamo gli estri, i periodi dell’amore. Questi ritmi, in relazione alla durata della vita, realizzano perturbazioni che si susseguono come grappoli di eventi ravvicinati in una distribuzione temporale globale sinusoidale: a una fase silente segue una successione crescente di eventi moltiplicativi che raggiungono un apice, poi una deflessione parziale, poi un altro apice, poi una successiva depressione più marcata e infine una sequela di incrementi via via più deboli fino a una lenta discesa verso i valori basali. In vecchiaia il ritmo sinusoidale, fino ad allora sessualmente guidato, diventa inconsistente e si torna alla condizione nutrizionale di fondo. 

Tornando all’origine del complesso informazionale integrato conosciamo una serie di interazioni immunitarie formulabili in quattro modelli patogenetici: la reazione crociata antigene-anticorpo tra antigene self e non-self [10], la via di attivazione del complemento [37], la formazione di immunocomplessi [41] e la sensibilizzazione linfocitaria [2]. Nelle malattie disimmuni queste modalità interattive spiegano dei passaggi più o meno riconoscibili ma non sempre in modo lineare nelle diverse patologie e con manifestazioni che non sempre le rendono tra loro nettamente distinguibili. Quest’incertezza proviene dal fatto che non è possibile attribuire univocamente un dato meccanismo a una precisa patologia e perché tutti i suddetti modelli patogenetici difettano di un chiaro significato di primum  movens. Sappiamo infatti che la sensibilizzazione linfocitaria può preludere alla secrezione di un clone di immunoglobuline capaci a loro volta di attivare fenomeni di reattività crociata o che l’attivazione di una cascata complementare da parte di un epitopo antigenico può indurre una sensibilizzazione linfocitaria rivolta ad altri epitopi. Al proposito il geniale immunologo Niels Kaj Jerne nel 1974 riuscì a descrivere questo paradigma universale [24]. Sappiamo anche che la produzione di immunoglobuline, in qualsiasi modo suscitata, può indurre la formazione di immunocomplessi circolanti o infiltranti lo stroma. Nonostante la potenziale multidirezionalità di questi fenomeni possiamo riconoscere molte malattie proprio dal tipo di fenomeno prevalentemente innescato.  Ecco che si ripropone il tema dell’accentuazione del solco mnesico: il “combinato disposto” tra un solco mnesico trasmesso geneticamente, ulteriori solchi mnesici indotti dalle prime interazioni nutrizionali/immunitarie (in fase intra- ed extrauterina) e un successivo più o meno traumatico percorso conoscitivo individuale esitano in innumerevoli combinazioni relazionali tra individuo e ambiente e tra settori dello stesso organismo che si situano su sedi di elaborazione/integrazione relativamente ricorrenti. E’ frequente che i pazienti raccontino che la malattia reumatica è iniziata dopo una gravidanza o che è peggiorata dopo un’influenza, un trauma o un intervento chirurgico. Questa ricorrenza di scambio informazionale su medesimi punti cruciali del flusso informazionale nutrizionale-immunitario è alla base dell’epidemiologia di tante “misteriose” malattie sempre a cavallo tra indizi di predisposizione genetica e influssi geografico-ambientali come è il caso della distribuzione geografica della Sclerosi Multipla [44][26]. 

Al di là delle localizzazioni primarie che caratterizzano diverse immunopatie (quindi al di là dell’identità specifica del complesso informazionale integrato) è utile focalizzare due aspetti derivanti dall’elaborazione/integrazione: il primo è l’espressione delle “leve funzionali” che derivano da ciascuna interazione, il secondo è la regolazione di soglia che tali interazioni producono sui flussi informazionali sovrastanti. Entrambi vanno visti nell’ambito dei dominii spazio-temporali che vanno a occupare. Per quanto riguarda i fenomeni di erogazione di una leva funzionale da parte di cellule interpreti è nota la secrezione di “chitochine ubiquitarie” da parte di cellule più o meno inserite nel flusso informazionale nutrizionale/immunitario: la triade TNF, IL2 e IL6 [9]. Attraverso vie privilegiate il complesso informazionale integrato viaggia in compartimenti specifici e comunicanti e diventa in grado di attivare cellule interpreti attraverso strutture recettoriali sensibili al contenuto informazionale stesso. Ciò può avvenire in virtù di una perturbazione limitata entro la sua stessa capacità di auto-contenimento ovvero in virtù di un successivo deragliamento di funzione destinato a dare luogo a fenomeni distruttivo-ricostruttivi successivi. Nel primo caso queste “leve funzionali” attivano, su domini spazio-temporali complanari, cascate di risposta ormonale e nervosa. Le risposte ormonali spaziano dai Fattori di Crescita Embrionali ai secreti dell’asse ipotalamo-ipofisario mentre tra i fattori nervosi sono molto rappresentati quelli attivati dalle cellule astrocitarie integrate nei gangli dorsali spinali. Nel secondo caso, quando siano attivati fenomeni di distruzione-ricostruzione, entrano in gioco da un lato gli stessi Fattori di Crescita Embrionali induttori di rimodellamento strutturale dei tessuti [20][32][39][46] e dall’altro eventi di adattamento recettoriale nervoso che modulano la soglia di eccitazione locoregionale [21][45].

Quanto all’andamento temporale nelle patologie disimmuni osserviamo tipicamente eventi pulsatili ultra-circadiani organizzati in fasi di accensione-spegnimento dell’infiammazione: le pousseés. Nei dominii regolatori di livello ipotalamo-ipofisario le connessioni tra attività nervose e influenze endocrine appaiono talmente numerose e pervasive che si rischia di identificare il Sistema Neuroendocrino quale unico gestore dell’espressione fenotipica delle immunopatie. Infatti, a proposito dei dominii regolatori attinenti alla sfera riproduttiva, in queste malattie sono evidenti la forte preponderanza di genere, le relazioni temporali delle recrudescenze con i cicli mensili e la storia naturale che spesso coincide col ciclo di maturazione-esaurimento della capacità riproduttiva. Ma tale semplificazione liquiderebbe la realtà di malattie altrettanto “disimmuni” con opposte predisposizioni di genere: pensiamo alla spondilite anchilosante che colpisce prevalentemente soggetti di sesso maschile rispetto all’artrite reumatoide che predilige il sesso femminile [12] e il fatto che nella stessa malattia possono verificarsi andamenti assai eterogenei. L’andamento delle malattie infiammatorie croniche offre quasi sempre a considerare quadri progressivo-continui, quadri a decorso variabile prima con relapsing-remitting e poi con andamento progressivo-continuo e, infine, quadri monofasici episodici. La stessa ipervariabilità si riscontra nella distribuzione topografica di queste patologie. Pertanto più che a un dominus neuro-endocrino sembra più logico pensare a influenze “a geometria variabile” in cui, a parità di accensione infiammatoria da parte dello stroma, il flusso informazionale neuro-endocrino si esprime in misura distinta e circostanziata imbattendosi via via con diverse soglie di eccitabilità inserite nei diversi solchi mnesici che percorre (esiti questi della storia filo-ontogenetica individuale).