Se un intruglio di arsenico e carbonio si fosse materializzato nelle mani del popolo etrusco, che non contemplava i concetti di microrganismo e di infezione, probabilmente sarebbe stato applicato soltanto nella lustratura della sua meravigliosa gioielleria. Nel 1910 esso invece inaugurò la moderna farmacoterapia: noto come Salvarsan fu il primo battericida della storia. Ignorare il contesto in cui gli eventi si manifestano può impedirne la comprensione.

Esperti sostengono che la Campagna d’Italia di Napoleone abbia avuto un impatto sulla sanità pubblica non inferiore all’introduzione del microscopio e che la Medicina dei nostri giorni orienti le sue scelte sulle aspettative del mercato molto più che sui risultati della libera ricerca scientifica (ammesso che da qualche parte essa ancora sopravviva). Dalla Storia apprendiamo che una grande trasformazione del pensiero medico portò la firma del filosofo e matematico Cartesio e che in epoca più recente la struttura generale della formazione del medico è stata formulata da Abraham Flexner, studioso di metodologie dell’educazione. L’idea che la Medicina costituisca materia di esclusiva competenza dei medici è perciò clamorosamente smentita dai fatti e occorre anche rinunciare al tentativo di comprenderne lo sviluppo semplicemente attraverso la rassegna delle scoperte scientifiche poichè vi hanno sempre partecipato anche orientamenti filosofici, fattori socioeconomici, culturali, etici e religiosi senza trascurare eventi casuali assolutamente imprevisti. A proposito di questi ultimi è illuminante la vicenda del Sildenafil (“Viagra”): sette anni di sperimentazione della molecola come coronarodilatatore (dal 1986 al 1993) stavano per concludersi con un sentimento di frustrazione quando un volontario che si era sottoposto ai test denunciò quale “effetto collaterale” una lunga serie di erezioni peniene durante la notte successiva all’assunzione del farmaco. Il dato, del tutto inatteso, suggerì ai ricercatori di deviare la finalità della ricerca verso un indirizzo andrologico ma quel miracolo di serendipità rischiò di inciampare in una problematica etico-amministrativa: in un primo momento la sede ove proseguire lo studio venne indicata nella clinica gallese gestita dalle Suore Orsoline di Gesù “Sancta Maria Hospital” e solo il ravvedimento del dottor David Price, il coordinatore della ricerca che mostrò il buon senso di indicare un’altra sede, evitò il rischio di imbattersi in ostacoli di natura etica (al proposito il giornalista Fabrizio D’Esposito scrisse “Forse non era buona l’idea di abbinare orazioni ed erezioni”). Superati quei tornanti che nessuno avrebbe mai previsto nel 1998 la Pfizer mise in commercio il Viagra con guadagni non inferiori a venti miliardi di dollari nel primo ventennio. A scrivere e a correggere quella che identifichiamo come scienza medica hanno contribuito persino malintesi e manipolazioni. Nelle righe seguenti anche a questi verrà data rilevanza per ciò che riguarda il peso che hanno avuto nelle vicende connesse alle Terapie con Anestetici Locali (TAL) e alla Terapia Neurale secondo Huneke (TNH), la forma più completa e articolata che esse assunsero. In questa luce narrare delle TAL è come comporre un mosaico le cui tessere, accumulate nell’arco di più di un secolo, si siano condensate in una materia moderna e appassionante. Incastonando gli sviluppi di questi approcci terapeutici ai rimaneggiamenti del pensiero e della prassi di chi ha operato e tutt’oggi opera in Medicina e in altre scienze della vita emergono interessanti spunti di riflessione.  

Nei convegni e nella letteratura aventi come oggetto la TNH spesso è stato sottolineato come il paradigma medico dominante si sia mostrato ottuso al punto di non riuscire ad accoglierla quasi avesse tracciato un solco per distanziarsene. E’ anche vero che sempre nuove evidenze emergono sugli effetti degli Anestetici Locali (AL) e ciò impone l’esigenza di continui aggiornamenti anche su questa sponda di quel solco perché esso possa richiudersi. Nel capitolo precedente sono stati fatti brevi cenni ai recenti sviluppi delle TAL per anticipare come abbiano trascorso la prima fase in un regime di fortunata empiricità per accedere poi al vaglio di moderne procedure di validazione. E’ stato un percorso lungo e accidentato in cui criteri, canoni e categorie scientifiche sono stati più volte supportati da convinzioni caratterizzate da diversi gradi di solidità e ciò ha condotto le TAL a oscillare più volte tra la marginalità (talora ingentilita nel concetto di “complementarità”) e l’integrazione. Assai complesso è stato il loro rapporto con la Biologia Molecolare (BM) tanto che, guardando alla Storia, ci si trova davanti a una sorta di inversione a U: nella prima fase la BM sembrò comprimere le TAL in un angolo mentre in anni più recenti essa appare come la più generosa sorgente di argomenti a loro sostegno. Persino presso alcuni medici uno dei refrain sull’efficacia terapeutica degli AL continua a recitare che essi possono offrire solo una breve e palliativa sospensione delle sensibilità e del dolore ma a confutarlo, oltre alle evidenze cliniche, sono ormai anche numerose osservazioni biomolecolari: sia somministrati per via sistemica che applicati su tronchi, plessi e gangli nervosi gli AL possono produrre stabili modificazioni a livello cellulare e molecolare [10][2][11][17][23] con efficacia tale che si può pensare a essi come a una sorta di scalpello epigenetico. Sulla stessa scia di obiettivazioni è opportuno segnalare che nel 2016 un team di ricercatori spagnoli ha dimostrato per la prima volta che la lidocaina può diminuire significativamente le alterazioni dei microRNA successivi a traumi [14]. Per quanto detto sembra il momento di riconsiderare l’appropriatezza della collocazione delle TAL tra le metodiche “palliative”, “complementari” o “alternative”. Numerosi aspetti biomolecolari relativi agli effetti degli AL ai quali si allude sono più diffusamente trattati nei settori del sito: (33) (34) (35).

Per decenni l’efficacia delle TAL è stata esclusivamente attribuita al blocco di segnalazioni nervose aberranti capaci di inoltrare nell’organismo contenuti irritativi e ciò trovò conferma negli effetti degli AL sulle attività elettriche dei neuroni con interruzione di circoli viziosi alla base di numerosi processi patogenetici. Una gran messe di risultati empirici raccolti in tutto il mondo vennero corroborati da un primo riscontro tra gli anni Trenta e Quaranta del XX° Secolo: lo zoologo britannico John Zachary Young era riuscito a isolare un oggetto biologico su cui finalmente potevano essere condotti studi sull’eccitabilità cellulare: l’assone gigante del calamaro [22]. Su quella base i fisiologi suoi connazionali Alan Lloyd Hodgkin e Andrew Huxley poterono registrare i processi di depolarizzazione neuronale con produzione di Potenziali di Azione (PdA), la ripolarizzazione con ritorno al Potenziale di Riposo (PdR) e scoprire alcune funzioni dei canali del sodio e del potassio presenti sulla membrana cellulare [8]. Quelle scoperte incentivarono enormemente l’interesse per l’Elettrofisiologia, materia fino a quel momento marginale, e presso i professanti le TAL si diffuse l’idea che i Canali Ionici (CI) delle biomembrane costituissero il target a cui gli AL potevano legarsi determinando modificazioni della polarità elettrica cellulare che potevano offrire vantaggi sul piano clinico.

Veniamo ad anni più recenti e collochiamo le TAL nell’attuale contesto. Da qualche tempo è noto che i targets degli AL non sono soltanto i CI delle biomembrane neuronali ma anche quelli degli immunociti circolanti e stanziali senza esclusione di quella famiglia di fagociti che identifichiamo con la “glia” presente a fianco delle cellule del Sistema Nervoso Centrale (SNC) e Periferico (SNP) [9][23]. Se ne parlerà più in dettaglio altrove ma già questo spiega l’efficacia terapeutica delle TAL su dinamiche patologiche, anche severe, specialmente di tipo infiammatorio. Queste ultime sono infatti descritte come processi “a cascata” a cui prendono parte numerosi attori e la possibilità di interferire contemporaneamente con molti di essi mediante il sapiente impiego di AL si rivela un’arma preziosa nelle mani del clinico. Alla luce di queste nuove evidenze l’impostazione “pannervista” che per anni ha caratterizzato le TAL appare insufficiente. Oggi la sfida è formulare un paradigma aggiornato che conduca la gloriosa vecchia scuola delle TAL ad accogliere anche le nuove evidenze emergenti dall’Elettrofisiologia e dalla BM.

Nel primo ventennio del XX° Secolo le esperienze accumulate sull’applicazione degli AL, sia per fini anestesiologici che terapeutici, erano già numerose e sedimentate al punto che nel 1922 il manuale redatto dal chirurgo americano Gaston Labat, menzionato precedentemente, potè offrirle per la prima volta in forma di insegnamento accademico. Poco prima era stato scoperto il neurotrasmettitore acetilcolina e poco dopo il glutammato e il GABA (acido γ-amminobutirrico). Da allora si moltiplicarono le ricerche sugli attori chimici della trasmissione nervosa, ambito in cui si distinse il fisiologo britannico Henry Hallett Dale, Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 1936. L’erronea interpretazione di una sua dichiarazione rilasciata in un convegno internazionale si tradusse nella “legge del neurone” (o “legge di Dale”) presto convertita nel dogma “un neurone, un trasmettitore”. In sostanza si diffuse la convinzione che ogni neurone rilascia nelle sue sinapsi un solo neurotrasmettitore o, tutt’al più, neurotrasmettitori appartenenti alla stessa famiglia mentre oggi è noto che essi possono rilasciare neurotrasmettitori a fianco di “co-trasmettitori” (neuropeptidi, ossido nitrico, ATP e altri ancora). Non bastò a Dale formulare successivi chiarimenti sul misunderstanding in cui erano caduti anche studiosi della levatura del neurofisiologo John Carew Eccles. Quell’errata convinzione potè persistere a lungo anzitutto poichè offriva il rassicurante modello semplificato che proponeva che a ogni neurone corrispondesse un solo trasmettitore e, conseguentemente, una specifica funzione. Alcune difformità tra neuroni, che più di altre si prestavano a semplificazioni della complessità, sembravano suonare a conferma di quella tesi e perciò venne loro attribuita particolare rilevanza. Come vedremo i concetti di “specificità funzionale” e di “complessità” hanno svolto un ruolo importante nella storia delle TAL e si verificarono importanti fraintendimenti anche attorno al Segmento Spinale (SS) e alle Segmentoterapie con Anestetici Locali (STAL). Semplificazioni induttrici di errori si sono manifestate anche a proposito dei recettori, oggetti cruciali per la piena comprensione delle TAL.

Negli anni Sessanta del XX° Secolo era stata identificata la prima linfochina che venne denominata MIF (Migration Inhibitory Factor) e nel 1971 si accesero lumi sulla cascata dell’acido arachidonico grazie agli studi del britannico John Vane. Nel 1975 era emerso che i macrofagi esprimono un fattore citotossico, il TNF (Tumor Necrosis Factor), capace di uccidere le cellule neoplastiche di fibrosarcoma nel topo. Questo svelò che tra le attività immunitarie vi fosse anche l’autoprotezione antitumorale ma successivamente si manifestò anche l’altra faccia della medaglia: la produzione eccessiva e/o intempestiva di TNF e di altri messaggeri chimici pro-infiammatori può sostenere processi patogenetici tra cui le neoplasie (le prime conferme provennero da studi sullo shock settico e sulla malaria). Iniziò a guadagnare sempre più terreno l’idea dell’infiammazione non solo quale effetto della capacità aggressiva di agenti esterni ma anche, talora soprattutto, quale espressione di attività endogene. In ogni tessuto, organo e apparato la canonica suddivisione tra problematiche dolorose, infiammatorie e degenerative iniziò a mostrare crepe di fronte alle nuove evidenze. La prima tra queste fu l’incidenza con cui le dinamiche infiammatorie si ponevavano come nucleo centrale attorno al quale orbitano altri elementi nosologici generando espressioni cliniche diverse. Fino a poco prima solo alcuni dati statistici avevano suscitato il sospetto che a malattie metaboliche, come l’obesità, fossero associate l’infiammazione e disfunzioni endoteliali sistemiche ma ora finalmente emergevano anche conferme biomolecolari.

All’inizio degli anni Ottanta del XX° Secolo la nascita della Neuroimmunologia e la scoperta di meccanismi patogenetici dei quali prima si conoscevano solo alcuni dettagli indussero profonde revisioni nel pensiero fisiopatologico. Iniziò a emergere che larghissima parte delle malattie, acute e croniche, è sostenuta da interazioni tra attività neuroendocrine e immunitarie. Furono scoperte sempre nuove sostanze-segnale, per lo più di natura proteica, che rendevano possibili quelle interazioni e venne alla luce una ricchissima messaggeria biochimica di cui ancora oggi non sono note le esatte dimensioni. La centralità dell’infiammazione risultò evidente in quasi tutte le dinamiche patogenetiche alla base delle malattie più diverse. Il neurologo, l’endocrinologo e l’immunologo, ognuno dei quali fino ad allora amministrava il proprio esclusivo modello e il proprio lessico, scoprirono di essere legati da una stretta parentela. Il grande incremento degli studi in vivo consentì l’irruzione in ogni settore della Medicina del concetto di “infiammazione neurogenica”: l’infiammazione scaturita e/o autoalimentata da attività nervose. In breve i progressi delle conoscenze condussero alla nascita di una cultura trasversale che nel 1989 trovò organica formulazione nell’articolo dello studioso statunitense Edwin Blalock “A molecular basis for bidirectional communication between the immune and neuroendocrine systems” [3]. Le nuove evidenze imposero correzioni profonde anche nell’assegnazione di ruoli: al sistema immune, fino ad allora identificato quale semplice aggressore di elementi non-self, vennero riconosciute prerogative di “organo di senso” e al sistema nervoso, prima guardato come il campione della stabilità omeostatica, venne riconosciuta la capacità di suscitare violenti processi morbosi pur essendo esente da “malattie neurologiche” propriamente dette. Alla base di numerose malattie degenerative e di tutte le patologie dolorose è stato identificato un complesso fraseggio di citochine, interleuchine e neuropeptidi tra i sistemi neuroendocrino e immune. Nelle patologie dolorose la regolarità con cui interazioni neuro-immunologiche sono state rilevate è tale per cui oggi si è orientati a considerare il dolore e l’infiammazione quali facce (soggettiva la prima, oggettiva la seconda) della stessa realtà biologica [9][18][19]. A parte l’intrinseca rilevanza di tali scoperte va sottolineato che l’impiego razionale degli AL interferisce con numerosi degli attori biologici implicati nelle interazioni di cui si è fatto cenno. 

Riavvolgiamo il nastro. Già un decennio prima della scoperta del MIF erano state poste le basi di una rivoluzione scientifica epocale innescata dal rilievo di entità biologiche dalle dimensioni estremamente piccole. Questo fece meritare l’appellativo “molecolare” a un ampio settore della Biologia il cui battesimo si fece coincidere con la scoperta della doppia elica del DNA avvenuta nel 1953. La nuova disciplina divenne ben presto il fulcro di tutte le scienze della vita iniziando dal ventennio Sessanta-Settanta a consentire la comprensione di numerose attività recettoriali, di riconoscimento intermolecolare, di legame antigene/anticorpo, DNA/proteina, RNA/ribosoma e recettore/ligando. Nuove conoscenze sulla galassia delle proteine permisero di approfondire le funzioni dei recettori con importantissime implicazioni pratico-cliniche: anzitutto l’offerta generosa di maggiori risorse terapeutiche attraverso la sintesi di sostanze alla base dei farmaci tutt’oggi in uso. Il nuovo corso, favorito dai grandi progressi dell’industria chimica, inaugurò l’epoca d’oro del farmaco: aritmie e tachicardie iniziarono a essere curate con β-bloccanti, taluni distubi urologici con α-litici, le crisi respiratorie con β-agonisti e si diffuse la convinzione che si sarebbero conseguite vittorie su numerose malattie e per tutti sarebbe cresciuta la disponibilità di cure.

A fianco di tutti i vantaggi descritti si registrarono numerose opacità. Ambiziosi progetti speculativi si innestarono stabilmente in tutte le scienze della vita e questo accadde anche grazie ad autentiche mistificazioni. Ad esempio i canoni della BM vennero spesso addomesticati e rappresentati ai medici come coagulati attorno a un paradigma semplificato ove i recettori specifici, sui quali confezionare molecole capaci di esprimere effetti specifici, fossero quasi gli unici oggetti degni di attenzione. Con tale premessa attorno al farmaco affermò il proprio dominio una divinità bifronte (Biologia Molecolare/Mercato) che iniziò a proporre sostanze che promettevano attività terapeutiche sempre più specifiche aggirando uno dei primi pilastri della Biologia: la Teoria dell’Evoluzione. Per quanto “specifico” possa apparire ogni recettore emerge infatti da una linea di progenitori dei quali reca in sé tratti morfologici e funzioni variamente “aspecifiche” ed è questa la prima ragione per cui tra gli effetti indesiderati e le controindicazioni di molte sostanze “ad azione specifica” sono annoverate attività a carico di organi e tessuti assai diversi e tra loro distanti (33). L’apparente grande maneggevolezza dei nuovi farmaci diffuse la convinzione che fossero anche innocui e spesso mancarono, o tardarono colpevolmente, studi accurati e trasparenti sui possibili problemi iatrogeni connessi alla loro assunzione. Come in altre attività anche nella nostra “medicina scientifica” si assiste al fatto che i paradigmi, divenuti egemoni, cessino di rappresentare chiavi interpretative e vadano a incarnarsi in un pensiero unico con la vocazione a cassare sommariamente ogni idea dissonante. E’ persino accaduto che semplici consuetudini (e desuetudini) si siano impropriamente ammantate di autorevolezza scientifica giungendo ad ammantarsi della dignità di “canoni”.

Il vuoto che la centralità del “recettore specifico” fece attorno a sè quasi prosciugò filoni di ricerca sui fenomeni a esso non associabili e sospinse in basso nella scala del giudizio di validità scientifica più di una pregevole attività sanitaria. Una parte importante della classe medica, ad esempio, perse a lungo interesse verso le Terapie di Riabilitazione poiché la complessità dei processi di recupero post-lesionali con cui queste si cimentano sembravano alienarle dai criteri della BM (esse non orbitano attorno a una recettorialità “specifica”) e dalla possibilità di validazione con studi in doppio cieco. Un criterio astrattamente scientifico condusse così l’orientamento di numerosi medici a confliggere con le esigenze sanitarie della collettività. Dalla seconda metà del XX° Secolo in tutto l’Occidente si registrò infatti un forte incremento della richiesta di Terapie di Riabilitazione [1] e si può immaginare il danno che avrebbero sofferto le nostre società, popolate sempre più da anziani e malati cronici, se quella bizzarra forma di “rigore scientifico” fosse pervenuta alla loro esclusione dalla sanità pubblica.

Le relazioni che in tutto il mondo si stabilirono tra due soggetti storicamente giovani, la BM e la Bioindustria, determinarono una trasformazione epocale nella relazione terapeutica: per la prima volta il soggetto che si fosse rivolto al medico ora lo avrebbe fatto indossando allo stesso tempo due vesti, quella del paziente e quella del consumatore di prodotti industriali. In quella fase si manifestò un’altra crepa che si sarebbe sempre più allargata allontanando gli ambienti della ricerca (ormai quasi tutta biomolecolare) da quello degli operatori impegnati nelle attività cliniche. Essa si determinò a causa dell’immensa mole di dati che dalla ricerca iniziarono a pervenire con l’inevitabile adozione di un numero crescente di nuovi modelli, termini e acronimi a cui corrisposero altrettante metodiche, finalità di indagine e attori biomolecolari. Oggi si può facilmente immaginare che un clinico e un ricercatore, seduti allo stesso tavolo di un caffè, possano sperimentare l’imbarazzo di non riuscire a condividere una base culturale e un lessico per una soddisfacente comunicazione. L’informatore farmaceutico (o “scientifico”) si è così offerto quale tramite tra due soggetti che comprendono solo il proprio linguaggio. Egli viene formato in corsi organizzati dalle ditte farmaceutiche perché si presenti al medico con valutazioni statistiche sulla maggiore efficacia di una sostanza rispetto alle altre in commercio. Purtroppo la BM non è materia che si possa apprendere in venti minuti e, generalmente, l’informatore non può che vantarne una conoscenza parziale. Alla sua veloce presentazione il clinico generalmente risponde con tiepidi cenni di assenso pensando “non ho capito granchè …magari sui casi più ostinati provo due o tre campioni di farmaco che costui vorrà offrirmi” oppure “prescrivo con soddisfazione farmaci che già conosco, perché rischiare con farmaci che non conosco?”     

Collochiamo ora le TAL nel contesto descritto. Pressappoco a partire dalla metà del XX° Secolo i destini di quelle che erano venute alla luce come gemelle monocoriali, le applicazioni anestesiologiche pre-chirurgiche e quelle terapeutiche degli AL, si divaricarono rapidamente: Le prime passarono sotto la competenza quasi esclusiva degli specialisti in Anestesia e Rianimazione continuando a registrare forti incrementi del loro impiego mentre molti medici applicati alle seconde, ora intenti a familiarizzare con un numero crescente di farmaci, persero progressivamente molta parte del know-how precedentemente acquisito. A determinare questo distanziamento furono almeno due fattori: uno connesso alle “leggi di mercato” e l’altro a motivazioni che risiedevano nelle convinzioni prevalenti nella comunità scientifica. Il mercato stava offrendo nuovi farmaci e tecnologie per la diagnosi e la maggior parte delle cure poteva ora essere assunta dai pazienti al proprio domicilio mentre le TAL richiedono l’intervento di medici dotati di particolari abilità entro ambulatori attrezzati. Sia pure in spazi più angusti le TAL sopravvissero poichè non di rado la loro efficacia appariva di gran lunga superiore a quella di molti farmaci e poiché continuavano a costituire una preziosa risorsa in caso inapplicabilità delle cure farmacologiche. Il diffuso sottoutilizzo delle TAL innescò un bizzarro fenomeno in cui la desuetudine si elevò a criterio scientifico per cui è accaduto che in molti “abbiano rimosso” che in tutto il mondo i sistemi sanitari hanno sempre previsto per gli AL numerose indicazioni terapeutiche e diagnostiche. Solo alcuni serbarono la memoria di tanta ricchezza (FDT).

Gli argomenti scientifici che parteciparono alla progressiva marginalizzazione delle TAL nella clinica e nella didattica ruotarono invece attorno alla mancanza di un recettore “specifico” per gli AL. Tale posizione, oltre a tanti altri aspetti che qui non possono trovare spazio, non tenne nel dovuto conto neppure l’evidente efficacia di molecole (come gli antiepilettici e gli stabilizzatori dell’umore) altrettanto orfane di un proprio specifico recettore. Il concetto di specificità funzionale, già introdotto dall’equivoco “un neurone, un trasmettitore” e successivamente confermato dal pasticcio orchestrato sul “recettore specifico”, male poteva sposarsi con la marcata aspecificità delle TAL applicate nelle malattie cardiovascolari, neurologiche, pneumologiche, post-traumatiche, eccetera. Così le pubblicazioni di Leriche, di Wishnewsky, di Labat e di altri studiosi che nella lunga fase di popolarità delle TAL erano state oggetto di avida consultazione caddero quasi nell’oblìo. In particolar modo la maggior parte della comunità scientifica non reputò degna di grande interesse la più completa e articolata forma di TAL, la Terapia Neurale secondo Huneke (TNH), a motivo del peccato originale con cui essa era nata: quanto al dominio temporale aveva proposto che tra lesioni/cause e malattie/effetti potessero intercorrere latenze assai variabili e quanto al dominio spaziale aveva proclamato che il Segmento Spinale (SS), di cui si parlerà nel capitolo seguente, non fosse l’unico ambito ove cause ed effetti dovessero necessariamente coesistere. Era quella una manifesta apologia dell’aspecificità funzionale, un intollerabile scisma rispetto al vigente paradigma quasi totalmente ispirato alla “medicina d’organo”.

Grazie alla tenace attività di gruppi di studio sorti intorno alle TAL il ricco bagaglio di conoscenze e manualità che era stato accumulato non andò perduto e la stessa TNH, che per trent’anni sopravvisse come metodica di nicchia, tornò a godere di maggiore visibilità a motivo di nuove importanti evidenze scientifiche e dell’impegno di associazioni nate intorno a essa. Anche l’interesse per il ruolo del Sistema Nervoso Vegetativo (SNV) nelle malattie cardiovascolari, a partire dalla fine degli anni Settanta del XX° Secolo, partecipò a riaccendere l’attenzione verso numerose forme di TAL. Va sottolineato che tra i protagonisti di questo recupero ebbero un ruolo rilevante teams di ricerca clinica e sperimentale uniformati ai canoni della comunità scientifica internazionale [7][16][17]. Nei decenni seguenti si aprirono per le TAL spazi assai più vasti: quella stessa BM che precedentemente sembrò confinarle in un angolo ora iniziava ad alimentare una crescente curiosità e a corroborare vecchie e nuove aspettative sulle loro applicazioni cliniche. L’individuazione di oggetti biologici sempre più piccoli illuminava sempre più distintamente un mondo dapprima ignoto. Emerse che tutte le linee cellulari esibiscono una grande varietà di famiglie di Canali Ionici (CI), catene proteiche che avvoltolandosi realizzano pori nelle biomembrane. Benchè filogeneticamente antichissimi essi, oltre a consentire il flusso di ioni e di sostanze-segnale, sono coinvolti in attività recettoriali generiche e specifiche. Importanti scoperte sui CI demolirono l’erronea convinzione che, semplificando la complessità, recitava che funzioni specifiche potessero essere espresse solo da recettori ligando/specifici. Quella che poteva apparire come l’aspecificità delle risposte cellulari agli stimoli doveva invece essere interpretata quale espressione di gradi diversi di complessità correlati all’attivazione simultanea di più CI ognuno dei quali funzionalmente aspecifico e al tempo stesso funzionalmente caratterizzato. In forza dei flussi ionici mobilizzati attraverso detti canali le interazioni tra sistema neuroendocrino, sistema immunitario e matrice extracellulare appaiono enormemente più numerose e complesse rispetto a quelle scoperte negli anni Settanta-Ottanta del XX° Secolo fondate sul trombossano, sulle citochine e sui Fattori di Crescita. Inoltre emerse il ruolo dei Sistemi Molecolari di Segnalazione/Trasduzione e Trasporto (SMSTT) che, operando su opposti sensi di marcia, segnalano alla cellula quanto avviene nella matrice extracellulare, a quest’ultima quanto avviene nella cellula e alla cromatina nucleare quanto avviene nel citoplasma e nella matrice extracellulare. Aberrazioni dei CI e dei SMSTT sono state associate alla patogenesi di forme morbose numerose e varie e la ricerca in questa direzione si può dire che sia ai suoi albori (33). Tali progressi delle conoscenze, utili anche ai fini della comprensione delle TAL, sembrano suggerire l’opportunità di revisioni delle basi epistemologiche su cui esse, specie la TNH, si fondarono. I minuscoli attori nervosi e immunitari bersaglio degli AL calcano infatti la scena di quell’ininterrotto aspecifico interstizio che funge da sistema di servizi delle “cellule specializzate d’organo” sul quale si affacciano le biomembrane secondo il modello formulato dall’istopatologo Alfred Pischinger. Ma di questa realtà lo studioso austriaco ci consegnò per lo più immagini fissate su vetrini mentre la moderna BM ci restituisce attori biologici che nell’interstizio e nelle cellule da esso servite si muovono e si trasformano continuamente trasmettendo senza sosta segnali tra fluidi biologici e membrane cellulari. Sappiamo che su queste ultime si agganciano gli AL ma ancora si discute se ciò accada mediante legami a siti più o meno specifici, attraverso modifiche dello stato fisico dei lipidi membranari ovvero percorrendo entrambe le modalità. Finora la TNH si è fondata sul modello della “Patologia di Relazione” formulato da Gustav Ricker [15] che si pose in alternativa alla virchowiana “Teoria della centralità cellulare” [21]. Da pochi anni è noto che SMSTT e CI correlano l’ambiente extracellulare a quello intracellulare fino a influenzare la cromatina nucleare e che la possibilità dei due ambienti di condizionarsi si esprime in entrambi i sensi di marcia facendo apparire ormai superata la citata contrapposizione teoretica. L’interesse per questi attori non è qui semplicemente associata alla finalità di un generico aggiornamento quanto soprattutto alle implicazioni di numerose evidenze che indicano quali targets degli AL numerosi CI e SMSTT di diverse linee cellulari. Rispetto ai modelli di riferimento della “vecchia pannervista” TNH il grado di complessità dello scenario è notevolmente incrementato.

La scoperta di nuovi soggetti biologici sempre più piccoli si associò alla consapevolezza del loro ruolo di intima orditura tra tessuti, organi e sistemi che la “medicina d’organo” aveva tenuto separati in diverse competenze specialistiche. Realtà che sembravano distanti apparvero strettamente collegate e capaci di inedite prossimità: in luogo del tradizionale reciproco disconoscimento scuole di Psicologia e di Neuroscienze trovarono importanti punti di incontro [5][12]; alcune funzioni del sistema enterico si mostrarono collegate al SNC fino al punto che alterazioni del primo sono oggi giudicate corresponsabili di malattie come il morbo di Parkinson [6][13]; si comprese come un trauma cranico possa indurre gravi disordini delle funzioni polmonari [4] e tanto altro ancora. La scoperta di sempre nuove modalità di connessione (il crosstalk, le microvescicole esosomiali, eccetera) confermò nei viventi la sovrapposizione di numerosi reticoli di correlazione tra linee cellulari, tessuti e organi diversi e lontani. La scoperta di rilevantissime connessioni tra attori biologici distanti è una delle ragioni che giustifica il ruolo di bussola della BM nei confronti delle scienze della vita ma è evidente che la sua incidenza sulle attività cliniche quotidiane sia ancora piuttosto marginale (quanti neurologi si preoccupano di valutare lo stato di salute dell’apparato digerente dei pazienti Parkinsoniani? Quanti oculisti valutano lo stato di salute dei denti dei loro pazienti?). Trasmessa attraverso i secoli con il supporto di argomentazioni filosofiche, nell’arco di pochi decenni l’idea dell’inscindibilità del vivente era stata confutata da differenze anatomoistologiche tra tessuto e tessuto ma adesso trovava le ragioni per una riedizione sul piano scientificamente inconfutabile della fisiopatologia delle connessioni. Di fronte a tante nuove evidenze la medicina occidentale cadde in un vortice dissociativo in cui il fronte della ricerca e quello delle quotidiane attività cliniche si divaricarono drammaticamente. Il primo si costituì quale incessante rivelatore di correlazioni tra entità biologiche diverse e lontane mentre, d’altro canto, i criteri della medicina d’organo che avevano informato la maggior parte delle attività pratico-cliniche si arroccarono in una “ridotta ideologica”. Il pensiero egemone, forte di consuetudini elevate a rango di criterio scientifico ma debole sul piano degli contenuti, nell’oblìo delle numerose nuove evidenze continuò ad arrogarsi l’autorevolezza di tracciare un solco tra metodologie scientificamente convalidate e pratiche destituite di dignità scientifica. Tale dissociazione tutt’oggi alimenta uno dei più sorprendenti paradossi a cui sia dato assistere sotto il cielo della nostra Evidence Based Medicine: parte importante della classe medica che opera su presupposti ormai superati addita come metafisica e alternativa un’altra parte che, al contrario, si ispira ai più recenti progressi scientifici. Le TAL nel loro complesso, e tra esse più di tutte la TNH, devono tutt’ora misurarsi con questo paradosso. 

Con la soffocante interferenza delle linee guida nell’attività intellettuale del medico lo studio della Fisiopatologia è oggi percepito come una fatica quasi superflua ma chi professi responsabilmente le TAL non può in alcun modo rinunciarvi. Per “Fisiopatologia” (tema a cui è interamente dedicata una sezione di questo sito) si deve intendere l’insieme degli eventi cruciali del passaggio dalla condizione di salute a quella di malattia e dei successivi passaggi da quest’ultima alle varie forme possibili di guarigione ovvero al decesso. Per rappresentare compiutamente i contenuti delle TAL parlando la stessa lingua della comunità scientifica non ci si può esimere dal riferirsi alle conoscenze che provengono dalla BM e in questo senso lo sforzo di chi scrive comprende anche il tentativo di colmare, almeno in parte, la distanza esperienziale e lessicale tra l’identità del ricercatore e quella del medico clinico. E’ stato premesso che la centralità dell’infiammazione è emersa a fondamento della patogenesi delle numerose e varie malattie che costituiscono indicazioni per le TAL ed è perciò che un capitolo è interamente dedicato all’argomento (34).