Proviamo ora a rispondere al secondo quesito: se già esistano (o meno) modelli di riferimento che, almeno in parte, possano legittimare il concetto di CdD secondo la proposizione degli Huneke. Altrove in questo sito sono state citate alcune aree di interesse medico-scientifico per la loro possibilità di fornire elementi utili a formulare un modello di CdD o persino a confermarne l’esistenza. Si tratta di temi trattati più diffusamente nel settore dedicato a “Le TAL nelle Grandi Sindromi”: l’epilettologia post-traumatica (16), l’aritmologia post-lesione miocardica (14) e le Complex Regional Pain Syndroms (20). Affrontiamo ora sinteticamente alcuni aspetti di malattie che ricadono sotto quelle competenze specialistiche cercando di cogliere se nei rispettivi processi biologici esse possano essere anche accomunate dall’aspecifico meccanismo patogenetico del CdD.    

Le convulsioni che seguono precocemente ai traumi e agli ematomi encefalici si devono all’edema cerebrale, all’infiammazione acuta innescata dall’emorragia e dai radicali liberi, alle alterazioni della barriera emato-encefalica, a rapidi cambiamenti nella concentrazione degli ioni extracellulari e al rilascio di neurotrasmettitori eccitatori [46]. Si tratta di processi che provocano cicatrici corticali e sottocorticali e il tessuto nervoso prossimo a esse diviene sede di cronica infiammazione e di riparazioni gliotiche a cui segue la germinazione neuronale con formazione di nuove sinapsi. Mesi o anni dopo il trauma ha luogo l’atrofia progressiva della materia grigia e bianca e l’incremento della riparazione gliotica [8][9] ove quest’ultima si costituisce quale fattore determinante nella formazione di focolai epilettici [2]. Nella struttura encefalica si stabiliscono così modificazioni permanenti che si concretano nella perdita neuronale e sinaptica, nella germinazione aberrante e nel “ricablaggio”. In queste circostanze l’incremento della connettività eccitatoria con complessiva diminuzione dell’attività inibitoria GABAergica è praticamente inevitabile [13][31]. Il rimodellamento tissutale post-lesionale si rende responsabile delle convulsioni tardive tanto è vero che la prova del nove della corresponsabilità della germinazione assonale nella loro genesi è offerta in vivo dal trattamento con Tetrodotossina: si tratta di una neurotossina che nei modelli sperimentali attenua gli indici istologici connessi ai fenomeni descritti di rimodellamento tissutale e all’associata connettività eccitatoria aberrante con significativa riduzione dell’epilettogenesi [32][46]. Le responsabilità patogenetiche della gliosi quale disturbo del trofismo tissutale e la germinazione assonale post-lesionale sono argomentate e ampiamente descritte in altre parti del sito (31) (FEF1).

A partire dagli anni Settanta del XX° Secolo il perfezionamento di tecniche di indagine elettrofisiologica e istopatologica ha consentito di accumulare crescenti evidenze riguardanti un fenomeno di grande interesse: la variabile distribuzione nel tempo di gravi aritmie successive all’Infarto Miocardico Acuto (IMA) [26][42][44] e ad altre forme di sofferenza cardiaca. Da studi più recenti apprendiamo che nei giorni e nelle settimane successive a un IMA i cardiomiociti necrotizzati sono gradualmente sostituiti da tessuto cicatriziale. La guarigione delle ferite miocardiche post-infartuali è istologicamente caratterizzata da tre fasi: l’infiammazione/necrosi, la fibrosi/proliferazione e il rimodellamento a lungo termine. L’Utente potrà trovare approfondimenti biomolecolari sulla relazione tra infiammazione, necrosi e fibrosi nel capitolo dedicato ai disturbi del trofismo tissutale (20). Ricercatori del Dipartimento di Ingegneria Biomedica dell’Università della Virginia (USA) sottolineano che una volta che la lesione sia riparata le fibre muscolari sopravvissute sono ampiamente separate e isolate dal tessuto connettivo e tuttavia possono svolgere un ruolo importante nel determinare le modalità della propagazione elettrica all’interno e intorno all’area infartuata con il rischio di aritmie tardive post-infartuali [34]. Per quanto riguarda l’insorgenza delle aritmie ventricolari post-IMA si può identificare una precisa distribuzione temporale: una “fase precoce” che dall’IMA si spinge fino alle 48-72 ore (è questo un periodo di ischemia/riperfusione fisiopatologicamente turbolento), un “periodo intermedio” che va dalla 72^ ora e si spinge fino a un mese dopo l’IMA, e una “fase cronica” che può perdurare indefinitamente nel tempo [6][21]. E’ interessante notare che i tempi di modificazione istologica del teatro dell’IMA e quelli dell’espressione elettrofisiologica e clinica delle aritmie ventricolari sono praticamente coincidenti. In particolare alla fase di rimodellamento a lungo termine (che corrisponde alla condizione di avanzata cicatrizzazione) corrisponde il rischio di aritmie ventricolari tardive non di rado fatali. La presenza di modificazioni tissutali nel miocardio è causa di evidenti alterazioni funzionali: uno studio del 2020 condotto dagli elettrofisiologi della Divisione di Cardiologia del Johns Hopkins Hospital di Baltimora (USA) ha accertato che nei pazienti con cardiomiopatia ischemica la velocità di conduzione miocardica è inversamente associata alla densità della cicatrice miocardica valutata con Risonanza Magnetica Nucleare [3].  La “Fibrosi Miocardica” (FM) costituisce l’aspetto fisiopatologico comune a numerose forme di sofferenza cardiaca che da alcuni anni, specie dopo che la pandemia di Covid-19 ha prodotto un forte incremento delle miocarditi, sta suscitando crescente interesse. Un passo avanti nella conoscenza del grado di patogenicità della FM va ascritto a un imponente studio longitudinale prospettico (472 casi di cardiomiopatia dilatativa non-ischemica esaminati con follow-up di oltre 5 anni) condotto presso il Royal Brompton Hospital di Londra dalla equipe del professor Ankur Gulati e pubblicato nel 2013. La ricerca impiegò una sofisticata modalità di indagine radiologica (la Risonanza Magnetica Cardiovascolare con Potenziamento Tardivo del Gadolinio) e accertò che la presenza e l’estensione della fibrosi della parete mediana sono associate a esiti avversi maggiori: aritmie maligne, insufficienza cardiaca, mortalità per diverse cause tra cui quella cardiaca improvvisa (evenienza possibile persino dopo aggiustamento della frazione di eiezione ventricolare sinistra) [17]. Si tratta forse del primo studio in assoluto condotto con rigorosa metodologia della ricerca in cui la presenza di un’alterazione tessutale di tipo cicatriziale è inconfutabilmente associata a patologie diverse variamente distribuite nel tempo. Il professor Nikolaos Frangogiannis, direttore del Dipartimento di Cardiologia presso l’Albert Einstein College of Medicine di New York, descrive la FM come un processo di espansione dell’interstizio cardiaco per accumulo di proteine della matrice extracellulare che può riflettere l’attivazione di processi riparativi o disadattivi. A livello cardiaco i principali produttori di proteine della matrice sono i fibroblasti e i miofibroblasti e la loro attivazione ha quale effetto la FM. Durante il rimodellamento del miocardio che abbia sopportato varie forme di insulto si depositano macromolecole imprimendo nuove architetture nei processi di assemblaggio della matrice e modulando l’attività dei Sistemi Molecolari di Segnalazione/Traduzione/Trasporto (SMSTT), dei Fattori di Crescita e delle proteasi. Le alterazioni fibrotiche del miocardio, veri e propri processi cicatriziali, perturbano la funzione sistolica e diastolica e possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi di numerose patologie cardiache tra cui l’infarto e il re-infarto del miocardio, l’insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta o conservata, la cardiopatia diabetica e le aritmie [15]. E’ stato confermato che, anche in pazienti che non presentino cardiopatia ischemica, la presenza di cicatrici fibrotiche miocardiche assume un forte valore prognostico quanto al rischio di morte cardiaca improvvisa a variabile distanza di tempo dalla noxa iniziale [17].

Le Complex Regional Pain Syndromes (CRPS) rappresentano condizioni morbose caratterizzate da un ampio spettro di disordini sensoriali, motori e autonomici. Esse si manifestano prevalentemente nelle estremità che abbiano sofferto uno o più traumi, anche chirurgici, distribuiti nel tempo e alcuni dei quali non di rado misconosciuti. Taluni articoli scientifici sul tema iniziano ancora indicando questa sindrome come “rara” ma in realtà essa sembra tale solo per difetto della diagnosi. La diagnosi precoce e il tempestivo trattamento sono invece oltremodo auspicabili tanto più che spesso il riconoscimento è tardivo a causa della forte sottovalutazione della responsabilità degli atti di chirurgia ortopedica successivi al trauma iniziale. Specie in pazienti che lamentino peggioramento del dolore e presentino disordini trofici, dopo un atto di chirurgia ortopedica la sottostima dei segni di disfunzione autonomica può contribuire alla mancata diagnosi di CRPS. Questa osservazione non va assolutamente intesa come critica alla pratica chirurgica ortopedica ma come stimolo alla comprensione di tale condizione altamente invalidante [23] e all’applicazione di misure ormai note come efficaci nel prevenirla e nel contrastarla (09) (20) (31). In soggetti che avevano sopportato traumi a carico della caviglia e del piede uno studio del 2014 mise in evidenza la frequente incidenza di CRPS di nuova insorgenza dopo una procedura chirurgica primaria. L’incidenza aumentava sensibilmente dopo ulteriori interventi chirurgici [33] a riprova del fatto che dalla periferia somatica stimoli nocivi, anche di natura chirurgica, accedono ai principali sistemi regolatori potendo generare risposte di segno francamente patologico attraverso la sommazione dei loro effetti. Ancora nel 2014 uno studio nipponico esaminò 39 pazienti con frattura di arto in cui comparve acutamente una CRPS dopo interventi di riduzione aperta e fissazione interna. Quanto all’importanza di fattori patogenetici peri-operatori i ricercatori nipponici hanno potuto associare una maggiore incidenza di CRPS alla maggiore durata dell’anestesia generale mentre “le anestesie loco-regionali non hanno presentato problematiche” (sic). La ricerca si concluse con il suggerimento di ridurre la durata del tempo operatorio quale condotta protettiva dallo sviluppo di forme acute di CRPS successive a frattura di arto e ad atti di chirurgia ortopedica (e questo va bene) ma sembrò non cogliere che una ancora maggiore capacità protettiva poteva invece risiedere nell’applicazione dell’anestesia loco-regionale rispetto all’anestesia generale [39]. Aspetti interessanti sull’uso di quella loco-regionale quale forma di anestesia capace di offrire protezione da complicanze post-operatorie e post-traumatiche sono diffusamente trattati in altra parte del sito (09) (10). Una ricerca conclusa nel 2018 presso il Rigshospitalet di Copenhagen coordinata dall’assistente ricercatore dottor Pelle Baggesgaard Petersen studiò i fattori che possono associarsi allo sviluppo post-trattamento chirurgico delle CRPS. Essa indagò sulla comparsa di CRPS in 647 soggetti che tra il 1992 e il 2015 erano stati sottoposti a trattamenti di chirurgia ortopedica. Per i pazienti con sindrome del tunnel carpale (CTS) è stato valutato se prima del trattamento già vi fossero segni neurofisiologici di sofferenza del nervo mediano. Lo studio concluse che il sesso femminile e il trattamento chirurgico, specie dell’arto superiore, costituiscono fattori di rischio per l’insorgenza di CRPS. Prima dell’intervento chirurgico gli esami neurofisiologici di circa la metà dei pazienti con STC erano risultati normali e in un gran numero di pazienti con CRPS fu la chirurgia elettiva che parve aver determinato il quadro clinico. I ricercatori ipotizzarono che i pazienti con STC con profilo neurofisiologico normale che dopo l’intervento chirurgico avevano sviluppano CRPS in realtà già precedentemente soffrissero di uno stadio preclinico di questa malattia piuttosto che di STC [28].

Probabilmente il background fisiopatologico delle CRPS è quello che più efficacemente si presta all’accoglimento universale del CdD secondo Huneke (con il suo carico di non-linearità e impredicibilità) avendo tra l’altro trovato empirica accoglienza nelle pieghe di strategie terapeutiche a base di AL già da tempo approvate dalla comunità scientifica. Questo sembra inconsapevolmente confermato da uno studio statistico pubblicato nel 2019 da un team americano di anestesisti algologi che riporta i risultati di un’intervista condotta in 248 centri di terapia del dolore operanti negli USA. Lo studio mise in luce un’ampia variabilità nella pratica corrente tra medici algologi nel trattamento delle CRPS mediante “blocchi” con AL: alcuni centri hanno dichiarato di effettuare prevalentemente blocchi dei gangli simpatici, altri di infiltrare AL su tronchi e/o plessi nervosi, altri ancora su cicatrici chirurgiche e traumatiche, su trigger point e su altro ancora. Inoltre nello stesso centro di terapia antalgica tempi e modi di intervento terapeutico mediante AL nel contrasto delle CRPS potevano variare da caso a caso e persino nello stesso caso in rapporto al mutare delle condizioni cliniche. Con rammarico gli autori dell’intervista conclusero lo studio denunciando un stato di grande confusione nella materia e lamentando “There is a clear need for evidence-based guidelines on when and how to perform Sympathetic Bloks for CRPS” (sic) [45]. Sarebbe opportuno piuttosto chiedersi come si possa aspirare a comprimere in preconfezionate linee guida la strategia terapeutica di manifestazioni cliniche, come quelle associate alle CRPS che, con tutta “evidenza”, presentano in vivo spiccati caratteri di non-linearità, impredicibilità e variabilità individuale!  

Il passaggio successivo del nostro percorso prevede la formulazione di un modello che cerchi di spiegare almeno in parte l’imprevedibilità della latenza temporale tra lesione/stimolo e riposta/malattia, la capricciosità della distribuzione topografica di quest’ultima e la varia qualità degli effetti biologici suscitati dal CdD. Un numero incalcolabile di fibre nervose terminali è presente nello spazio ininterrotto e pervasivo dell’interstizio e questo dato è sempre stato addotto a spiegazione degli effetti a distanza del CdD in qualsiasi distretto della periferia somatica esso si realizzi. Come ogni altro stimolo generato nei tessuti periferici, oltre che produrre effetti loco-regionali attivando riflessi assonici, il “segnale irritativo” può accedere al livello spinale per ascendere poi verso l’encefalo. Lo stimolo nervoso transita attraverso numerosi check-point ove, in rapporto a numerose variabili, meccanismi di facilitazione/inibizione ne determinano il percorso consentendogli di accedere a livelli segmentari diversi da quello in cui fece ingresso e permettendogli di raggiungere anche il cervello per dare luogo a fenomeni centrali (FEF1). Come è noto anche questi ultimi possono manifestarsi con forme e distribuzioni diverse. La ricchissima letteratura prodotta sul Referred Pain tesa a formulare modelli per la sua comprensione già potrebbe offrire un interessante corpo di speculazioni sul CdD, fenomeno a esso così somigliante, ma questa possibilità finora è stata colta solo in parte. Scorrendo nella letteratura medica prodotta intorno al CdD ci si avvede che una cosa è apprezzare la consistenza del fenomeno nella sua manifestazione clinica, ben altra è prevederne la comparsa e la localizzazione [12]. Nella Terapia Neurale secondo Huneke (TNH) l’identificazione del CdD assume al tempo stesso il ruolo di coronamento terapeutico e di definizione diagnostica del caso clinico nella sua totalità storica. Il frequente riscontro di rivelazione del CdD successivo all’applicazione di AL su cicatrici variamente localizzate ha promosso l’idea che il meccanismo d’azione della terapia risieda nella capacità degli AL di “gettare un ponte” tra tessuti normalmente eccitabili separati da una barriera di campo elettrostatico rappresentato dalla sostanza elettricamente quasi inerte della fibrosi cicatriziale. Si può dire che quest’idea, corroborata anche dalla constatazione di mutazioni trofiche delle cicatrici dopo ripetute iniezioni di AL (ammorbidimento, cambiamento cromatico, riepitelizzazione) abbia costituito indizio forte e, al tempo stesso, ostacolo alla comprensione dei fenomeni sottostanti. Che i processi di trasmutazione tissutale conseguenti a traumi, nella loro complessa partecipazione di fattori neuroendocrini e linfoplasmacellulari, inducano trasformazioni dell’eccitabilità elettromembranosa delle aree interessate è fuor di ogni dubbio (31). Se però ci limitassimo a formulare il fenomeno del CdD quale effetto di una trasformazione locale e irreversibile del campo elettromagnetico tessutale non potremmo invocare il medesimo meccanismo quando esso si manifesta dopo iniezione di AL in sedi somatiche ove eventi patogeni non abbiano generato trasformazioni metaplasiche fibrocicatriziali [19]. Occorre allora accogliere che il CdD possa anche formularsi in aree di disfunzionalità regolatorie, vasogenetiche o anche solo inizialmente neurovegetative subliminari e di intermittenti o subcontinue alterazioni del locale traffico assonale afferente/efferente. Irritazioni odonto-alveolari, peritonsillari, entesiopatie del rachide e articolari, irritazioni viscerali croniche (gastroesofagiti, coliti, cistiti, affezioni disfunzionali utero-annessiali, eccetera) nell’esperienza della TNH sono tutte state segnalate come possibili attivi focolai di CdD la cui individuazione può consentire rilevanti successi clinici. Ciò che appare non sarebbe quindi il semplice effetto di quelle modificazioni del trofismo periferico che talora segnano le vite individuali: è più giustificato pensare alla trasformazione di qualcosa che, piuttosto che dalla periferia somatica in sé stessa, emerga da una sua rappresentazione centralizzata nella mappa somatotopica viscerale. In questa chiave la produzione di CdD che descrivano la strutturazione di percorsi periferici di propagazione neurovegetativa (variamente accidentati da dinamiche di facilitazione/inibizione) più facilmente si accorda con quanto già è acquisito in tema di diffusibilità e sconfinamento di “fenomeni anomali” nella fenomenologia epilettica. La capricciosità delle manifestazioni epilettiche si gioca su relazioni assai definite e discriminative tra corteccia cerebrale e somatotopia sensori-motoria cosciente. Invece nel CdD la rappresentazione centrale della periferia innervata integrata nel dominio spazio-temporale lento e diffuso governato da fibre amieliniche a bassa velocità di conduzione (embricate con fonti di produzione di citochine infiammatorie e fattori di crescita) è certamente il terreno più fertile per l’emergenza dei tanti possibili frutti bizzarri della reticolarità e dell’apparente indeterminazione spazio-temporale nelle relazioni stimolo/risposta (FEF1).