Forse non c’è modo migliore di introdurre il tema dell’impiego degli Anestetici Locali (AL) nella fase peri-operatoria e nell’immediata fase post-operatoria che riportare la conclusione della pubblicazione del 2017 di Lauren Dunn e Marcel Durieux, studiosi del Dipartimento di Anestesiologia e Neurochirurgia dell’Università di Charlottesville (Virginia, USA):  

“I traumi chirurgici attivano i sistemi pro-infiammatori coinvolti in alcune complicanze post-operatorie (ad esempio nel dolore, nell’ileo e nell’insufficienza d’organo) e  alcuni di questi effetti sono bloccati o attenuati dall’infusione perioperatoria di lidocaina. Occorre sottolineare come gli evidenti benefici offerti dalla lidocaina si manifestino anche alle basse concentrazioni ematiche raggiunte durante l’infusione e come possano persistere per ore o giorni anche al termine dell’infusione. Sembra che il meccanismo terapeutico connesso alla lidocaina persista a lungo anche dopo che essa sia stata metabolizzata in concentrazioni non biologicamente attive. Probabilmente questo meccanismo non ha a che fare con il blocco dei canali neuronali del sodio poiché i normali livelli ematici peri-operatori potrebbero bloccarne solo una quota assai piccola…   Invece sembra molto verosimile l’interferenza con altri target molecolari, in particolare quelli coinvolti nella segnalazione infiammatoria. Studi preclinici hanno mostrato una moltitudine di interazioni tra gli AL e la dinamica infiammatoria. Una volta che le cellule siano successivamente attivate da un secondo mediatore il “priming” dei Granulociti Polimorfonucleati (GPM) può suscitare risposte esagerate: rilascio di citochine e di Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS) come l’anione superossido. E’ questo un meccanismo patologico evidente in diverse sindromi: la sindrome da distress respiratorio è associata al priming e in pazienti con infiammazione sterile, come spesso si verifica nei traumi e in chirurgia, la produzione di ROS da parte dei GPM è molto maggiore rispetto ai controlli. A loro volta i ROS danneggiano l’endotelio e portano a lesioni vascolari e d’organo. Gli AL bloccano l’adescamento dei GPM (l’adescamento è la tappa iniziale del “priming”dei GPM, ndr) anche a concentrazioni molto basse, ad esempio 0,1 μM di lidocaina, purché le cellule siano esposte a essi per alcune ore. Il meccanismo sottostante sembra essere l’inibizione di una molecola di segnalazione intracellulare della proteina “G” e ciò spiegherebbe sia le basse concentrazioni a cui la lidocaina si dimostra attiva sia la lunga durata del suo effetto… Tornando sugli effetti neuronali della lidocaina per via sistemica è evidente che anch’essi possono partecipare all’attività anti-infiammatoria e anti-dolorifica con un ruolo rilevante: infatti la lidocaina per via sistemica blocca nel midollo spinale del ratto le risposte eccitatorie dei Wide Dynamic Range Neurons attraverso un meccanismo che probabilmente coinvolge i recettori della glicina sensibili alla stricnina” [9].

Traumi accidentali, lesioni chirurgiche e sofferenze indotte da noxae diverse (infezioni, esposizioni ad agenti irritanti) sono qui riguardati unitariamente in quanto condizioni apparentate dalla condivisione di gran parte dei processi fisiopatologici sottostanti. L’Utente che desideri consultare un video sul tema può aprire il link (FEF2).

Nello studio di Dunn e Durieux già emerge con chiarezza che, oltre che i nervi, gli effetti terapeutici degli Anestetici Locali (AL) hanno come importante targets alcune famiglie di immunociti. Nel 2004 uno studio coordinato dal Dipartimento di Anestesiologia e Medicina Intensiva dell’Ospedale Universitario di Heidelberg e condotto da un team di ricerca diretto da Markus Hollmann e Marcel Durieux aveva anticipato aspetti rilevanti della comunicazione appena citata. Gli autori dello studio sono partiti dalla premessa che i numerosi effetti di protezione dall’infiammazione degli AL sono connessi in buona parte alla loro capacità di inibire il sistema di segnalazione del recettore accoppiato alla proteina “G” e, utilizzando ovociti della rana acquatica Xenopus e neutrofili umani, hanno studiato gli effetti di questa interazione dipendenti dal tempo. E’ emerso che differenze nel tempo di esposizione spiegano le discrepanze nelle concentrazioni di AL necessarie per osservare tali effetti in vivo e in vitro: a parità di tempo di esposizione in vitro occorrono concentrazioni circa 100 volte superiori rispetto a quelle in vivo [23]. Questa è senz’altro un’ottima notizia per chi impieghi gli AL con finalità terapeutiche poiché spiega che per ottenere effetti curativi importanti ne bastano dosi e concentrazioni modeste. Studi più recenti hanno dimostrato che oltre che la migrazione, la produzione di Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS) e l’attivazione proinfiammatoria dei Granulociti Polimorfonucleati (GPM) gli AL utilizzati in fase peri-operatoria possono inibire anche la formazione di trappole extracellulari neutrofile, le cosiddette “NETosis” modificando favorevolmente la precoce risposta immunitaria all’atto chirurgico [33]. Maggiori notizie sul priming dei GPM, sui Sistemi Molecolari di Segnalazione/Trasduzione/Trasporto (SMSTT) connessi alla proteina “G”, sulla NETosis e su altri aspetti sono offerte più dettagliatamente in altri settori del sito (34) (35).

Già nel 1996 la Divisione di Chirurgia Cardiotoracica della Emory University School of Medicine di Atlanta segnalò l’efficacia terapeutica e protettiva della lidocaina nel danno da Ischemia/Riperfusione (I/R) a carico del cuore di suino dopo ischemia sperimentale precisando l’oggettiva riduzione dell’area di necrosi infartuale [46]. Alcuni anni più tardi analoghi risultati furono registrati nei polmoni di ratti sottoposti a ventilazione forzata con alti livelli di O2 [7]. Traumi chirurgici e accidentali importanti inducono uno stato di infiammazione sistemica che può coinvogere il SNC con emergenza di disfunzioni cognitive post-operatorie. Uno studio del 2015 condotto da neuroscenziati cinesi previde in modelli di ratti la frattura sperimentale dell’omero e la sua successiva fissazione. I ratti vennero divisi in un gruppo sottoposto ad anestesia generale pre-operatoria (gruppo 1) e un gruppo in cui all’anestesia generale è stato associato il blocco con AL del plesso brachiale (gruppo 2). Prima dell’intervento chirurgico e nei giorni successivi tutti i ratti sono stati sottoposti al riconoscimento di nuovi oggetti e ad altri test cognitivi. Nei giorni successivi all’intervento sono stati monitorati i livelli plasmatici di citochine infiammatorie e successivamente i ratti sono stati sacrificati per la valutazione dei livelli di citochine infiammatorie nell’ippocampo. Nel gruppo 2 il livello delle citochine infiammatorie era sensibilmente più basso rispetto al gruppo 1 sia a livello plasmatico che nell’ippocampo e le prestazioni cognitive del gruppo 2 erano state superiori rispetto a quelle del gruppo 1 [22]. Uno studio molto recente indica che il Blocco del Ganglio Stellato con Anestetici Locali (BGSAL) effettuato in fase peri-operatoria può ridurre le necessità anestesiologiche, migliorare complessivamente l’emodinamica e ridurre le complicanze chirurgiche in pazienti con sinusite cronica e ipertensione [26]. Dalla Divisione di Chirurgia Spinale del Cleveland Clinic Hospital (Ohio, USA) apprendiamo che durante gli interventi chirurgici spinali (e nell’unità di cura post-anestesia per non più di 8 ore) la somministrazione peri-operatoria di lidocaina per via endovenosa (e.v.) riduce il dolore e il fabbisogno di oppioidi nelle prime 48 ore postoperatorie. Sono stati registrati miglioramenti anche sul piano della nausea e del vomito postoperatori, della qualità della vita e la riduzione della durata del ricovero [11]. Uno studio condotto nel 2017 dal Dipartimento di Biologia del Cancro e dal Dipartimento di Anestesiologia e Medicina Perioperatoria dell’Università del Texas su 119 pazienti sofferenti di glioblastoma cerebrale ha appurato che l’infiltrazione del cuoio capelluto con AL effettuato subito prima della craniotomia riduce la risposta infiammatoria (è stato valutato il rapporto neutrofili/linfociti prima e dopo l’intervento e il rapporto piastrine/linfociti) ed è risultata migliore la qualità della vita dopo l’intervento [58]. Due anni più tardi una ricerca cinese condotta presso l’Ospedale Universitario di Wuhan ha precisato che anche il blocco dei nervi cutanei del cuoio capelluto pre-craniotomia per aneurismi cerebrali attenua la risposta infiammatoria (valutata attraverso il livelli plasmatici di IL-6), la risposta emodinamica all’incisione del cuoio capelluto e il dolore post-operatorio in misura nettamente superiore all’analgesia di routine [56]. L’infusione di lidocaina e.v. durante l’intervento di prostatectomia laparoscopica e nella prima giornata post-operatoria modera l’intensità del dolore, migliora la capacità di deambulazione post-operatoria e consente di limitare sensibilmente l’uso di farmaci oppioidi [35]. In uno studio israeliano randomizzato e controllato con placebo condotto nel 2009 sono state reclutate 65 pazienti candidate all’isterectomia transaddominale. 32 di esse (gruppo 1) hanno ricevuto lidocaina per via e.v. a partire da 20 minuti prima dell’intervento chirurgico mentre il gruppo 2 di controllo (33 pazienti) ha ricevuto un’infusione salina. Entrambi i gruppi hanno ricevuto analgesia epidurale controllata dal paziente durante il periodo post-operatorio. Prima, 24, 48 e 72 ore dopo l’intervento chirurgico sono stati raccolti campioni di sangue per misurare la produzione dell’antagonista del recettore di IL-1 (IL-1ra) e dell’IL-6 e la risposta mitogenica dei linfociti alla fitoemoagglutinina-M. Per valutare l’intensità del dolore a riposo e dopo la tosse è stata utilizzata una scala analogica visiva di 10 cm. I pazienti del gruppo 1 hanno manifestato dolore postoperatorio meno grave nelle prime 4 e 8 ore dopo l’intervento chirurgico, c’è stata una produzione ex vivo significativamente inferiore di IL-1ra e IL-6 e la risposta alla proliferazione dei linfociti alla fitoemoagglutinina-M è stata migliore rispetto al gruppo di controllo [57].

Risultati analoghi sono stati registrati nella chirurgia laparoscopica del colon, del retto e della colecisti con precoce ripristino della funzionalità intestinale e minore durata della degenza ospedaliera [1][21][28][34][37][49][51][54]. Della risorsa rappresentata dall’infusione e.v. peri-operatoria di lidocaina si avvale anche la chirurgia toracica [5][8][42] e la chirurgia della mammella ove talora sono stati vantaggiosamente associati anche blocchi paravertebrali con AL [4][6][15][53]. Uno studio del Dipartimento di Chirurgia dell’Ospedale Universitario di Charlottesville (Virginia, USA) segnala che la lidocaina per via e.v. in fase peri-operatoria è efficace quanto la bupivacaina epidurale nel ridurre la durata dell’ileo, la degenza ospedaliera e il dolore dopo la resezione del colon a cielo aperto e sottolinea quanto questo dato risulti utile nei casi in cui l’anestesia epidurale non sia indicata [2]. Somministrata per via e.v. già poco prima dell’induzione del parto la lidocaina è efficace nell’attenuare la risposta materna allo stress nelle donne sottoposte a parto cesareo elettivo senza avversi effetti neonatali [10].

L’efficacia delle infusioni peri-operatorie per via e.v. di lidocaina sono state corroborate anche da studi sperimentali su modelli animali. Un gruppo di ricerca madrileno dell’Ospedale Universitario Gregorio Marañón ha sottoposto a resezione polmonare sinistra 18 suini. E’ noto che a questa procedura si associa una reazione infiammatoria e che essa viene poi aggravata dalla pur necessaria ventilazione meccanica. L’uso di lidocaina per via e.v. peri-operatoria e protratta durante la ventilazione meccanica ha indotto una diminuzione significativa dei livelli di TNFα e ha ridotto le modificazioni infiammatorie e apoptotiche rispetto al gruppo di controllo. Nel condurre uno studio sul danno da I/R, condizione a cui regolarmente si associa elevata morbilità e mortalità, utilizzando la reazione a catena della polimerasi quantitativa a trascrizione inversa (una delle moderne metodiche di indagine biomolecolare) lo stesso team ha obiettivato per la prima volta la capacità della lidocaina di modulare l’espressione dei microRNA (miRNA) [14]. I miRNA sono minuscoli segmenti di RNA evolutivamente molto conservati (presenti e attivi già nei nematodi) composti da un ristretto numero di nucleotidi. Prevalentemente essi regolano l’espressione genica post-trascrizionale nelle cellule e alterazioni della loro espressione sono associati ad alterazioni dello sviluppo degli organi e a patologie neoplastiche, a cardiomiopatie, a diverse patologie nervose e al diabete mellito di tipo 2. In questo studio l’attenzione verso i miRNA era giustificata dal fatto che essi regolano aspetti importanti delle dinamiche della patogenesi del rigetto d’organo. In suini sottoposti ad autotrapianto polmonare è stata somministrata lidocaina (1,5 mg/kg/h) durante l’intervento chirurgico e sono state effettuate biopsie polmonari prima del clampaggio dell’arteria polmonare, prima della riperfusione, 30 e 60 minuti dopo la riperfusione. Successivamente i campioni sono stati analizzati per diversi miRNA. Già erano note le potenti attività antinfiammatorie della lidocaina in diversi tessuti ma l’evidenza della sua capacità di modulare l’alterata espressione dei miRNA conseguente a traumi chirurgici e accidentali consente oggi l’accesso alla comprensione degli effetti terapeutici sincronici e diacronici degli AL sul piano di delicatissimi meccanismi patogenetici biomolecolari  [41].

Passiamo ora alle applicazioni terapeutiche degli AL nella fase post-operatoria precoce. Analogamente a quanto è stato documentato nelle applicazioni di Pre-emptive Analgesia (09) anche in questo ambito numerosi trattamenti basati sull’impiego di AL hanno esibito efficacia nell’impedire l’attivazione dei nocicettori e la scalata verso l’alto di dinamiche patogene mediate dal Sistema Nervoso [20][45] con l’inaugurazione di un’esperienza che non cessò mai di arricchirsi. Ancora prima che la Biologia Molecolare (BM) fornisse i dati di cui oggi finalmente disponiamo le Terapie con Anestetici Locali (TAL) vennero a lungo empiricamente e felicemente applicate con differenti modalità: dall’infiltrazione pericapsulare articolare dopo distorsioni traumatiche [39] (FTI28) (FDOPT1) (FDOPT2) all’infusione e.v. nel post-operatorio [55]. L’evidenza dell’associazione tra la realizzazione di lesioni tissutali e l’emergenza del dolore favorì numerosi studi sperimentali e clinici. Da questi emerse che dopo lesioni tissutali gran parte dei meccanismi che inducono allodinia, iperalgesia e iperpatia sono sostenuti da un incremento dell’eccitabilità (sensitizzazione) derivante da modificazioni nelle cellule del corno dorsale spinale a causa della loro eccessiva stimolazione da parte dei tessuti danneggiati (31) . Per molti anni le sequele dolorose post-operatorie furono complessivamente sottovalutate e non adeguatamente trattate. A fianco di approcci farmacologici per la gestione del dolore i progressi nella conoscenza degli eventi biologici favorirono l’introduzione, non solo prima e durante ma anche dopo l’intervento chirurgico o il trauma, di tecniche di anestesia locale. Alcune strategie “multimodali” si mostrarono efficaci nel soddisfare la crescente richiesta di un più rapido recupero funzionale, di riduzione dei tempi di degenza ospedaliera, di una minore incidenza delle complicanze acute (l’ileo, la depressione respiratoria, il dolore nei giorni immediatamente successivi all’intervento, eccetera) e di quelle croniche come il Chronic Post-Surgical Pain (CPSP). Valutazioni statistiche effettuate nel corso di decenni hanno complessivamente valorizzato il ruolo terapeutico degli AL.

Evidenze cliniche e sperimentali indicano che l’applicazione intraperitoneale ed e.v. di lidocaina subito dopo interventi di chirurgia enterica e prostatectomia migliorano il recupero della peristalsi e riducono la richiesta post-operatoria di oppiacei [16][18][38][43]. Risultati analoghi si ottengono con l’instillazione intraperitoneale di lidocaina dopo colecistectomia laparoscopica [17]. Poco dopo l’induzione di colite sperimentale gli effetti benefici della lidocaina, specie sull’infiltrato leucocitario, sono emersi quando ne è stata effettuata la somministrazione per clisma intrarettale o per via sottocutanea [40]. Il Dipartmento di Clinica Ortopedica dell’Università di Chicago ha segnalato l’efficacia antalgica di breve e di lunga durata dell’instillazione continua di AL a livello della cresta iliaca dopo interventi di artrodesi vertebrale [47]. Le applicazioni post-chirurgiche degli AL hanno fornito risultati altrettanto favorevoli nella chirurgia ortopedica del piede e della caviglia [13][44][50] e in pazienti sottoposti a colecistectomia laparoscopica l’impiego di cerotti a base di lidocaina al 5% ha mostrato di ridurre l’incidenza e la severità del dolore post-operatorio a carico della spalla [19]. La possibilità di contenere processi infiammatori e l’emergenza di dolori post-operatori grazie alla somministrazione peri- e post-operatoria di lidocaina e di altri AL è stata complessivamente confermata sul piano clinico e sperimentale [3][9]. 

Molto interessanti alcune osservazioni condotte sull’efficacia del Blocco del Ganglio Stellato con AL (BGSAL) (FTI2) sia nella fase peri-operatoria che nel trattamento precoce dei grandi traumi. Uno studio del 2013 dimostra che in pazienti con gravi traumi un breve ciclo di BGSAL, il primo dei quali effettuato entro poche ore dal ricovero, inibisce l’espressione delle citochine infiammatorie IL-1β, IL-6 e TNFα mentre resta immutata quella delle citochine antinfiammatorie IL-4 e IL-10 [36]. Analoghi risultati provengono dal Blocco del Sistema Simpatico Lombare con AL (BSSLA) effettuato dopo gravi traumi, fino alla crush syndrome, a carico del bacino e degli arti inferiori (FCT5). A proposito di lesioni a carico di vie nervose e delle relative conseguenze è degna di menzione una ricerca dell’Istituto di Fisiologia dell’Università Christian-Albrechts di Kiel. In ratti è stato provocato un danno da schiacciamento a carico del nervo surale (cutaneo) e del nervo gastrocnemio-soleo laterale (muscolare) ed è stata registrata l’attività ectopica tipica della fase post-lesionale dal 4° all’11° giorno dopo la lesione sperimentale. Applicata in corrispondenza o distalmente al sito della neurolesione in concentrazioni da 1 a 1000 μg/mL o iniettata per via e.v. la lidocaina ha determinato la riduzione dell’attività ectopica nelle fibre A e C. Tali risultati supportano l’ipotesi che dopo lesioni neuroperiferiche la diminuzione del dolore neuropatico dovuta all’applicazione locale o sistemica di AL sia associata alla diminuzione dell’attività ectopica post-lesionale [31].

In anni recenti sono state condotte ricerche cliniche di comparazione della Pre-emptive Anesthesia rispetto all’applicazione post-operatoria di AL che hanno fornito risultati non univoci: alcuni studi sembrano indicare una maggiore efficacia antalgica della prima sulla seconda [24] mentre altri si esprimono diversamente [29]. In ogni caso l’infiltrazione locale e l’infusione prolungata di AL nel distretto traumatizzato e nella ferita chirurgica costituiscono oggi elementi universalmente riconosciuti dell’analgesia multimodale per il controllo del dolore e delle complicanze funzionali dei traumi e della chirurgia. Le tecniche sono di semplice esecuzione, non aumentano i tempi operatori, non richiedono competenze tecniche aggiuntive e possono essere applicate in diversi tipi di intervento chirurgico (FDOPT3) (FDOPT4). L’infiltrazione continua della ferita può essere protratta per giorni sotto forma di infusione continua, di analgesia controllata dal paziente o somministrata con la tecnica del “bolo intermittente”. Esse esprimono maggiore efficacia se i distretti somatici interessati sono ricchi di tessuto sottocutaneo e di connettivo. In ogni caso, al di là della variabilità dei risultati, è stata osservata una generale riduzione dell’intensità del dolore e del consumo di oppioidi. Si tratta di ottime tecniche analgesiche che possono essere incluse nel trattamento multimodale del dolore post-operatorio o rappresentare una valida alternativa quando siano controindicate altre opzioni [49].

Le citate applicazioni di AL hanno mostrato anche il pregio di consentire la migliore comprensione di importanti dinamiche patogenetiche: dai meccanismi del dolore acuto post-operatorio a quelli del CPSP e delle gravi complicanze sistemiche peri- e post-operatorie (shock, MODS, SIRS, ARDS). Il merito della scoperta di questa ricchezza concettuale e applicativa va riconosciuto allo spirito di osservazione di alcuni chirurghi e anestesisti che anzichè considerare concluso il loro lavoro con l’apposizione dell’ultimo punto di sutura o, rispettivamente, con l’estubazione per la ventilazione assistita hanno intuito quanto potesse rivelarsi utile prolungare il tempo dell’osservazione sui loro pazienti. Questo atteggiamento consentì di individuare numerosissimi vantaggi connessi all’impiego degli AL in ambito chirurgico che sono descritti da una ricca letteratura medica specialmente negli ultimi venti-trent’anni. La maggior parte degli articoli documentano ricerche condotte nel rispetto della metodologia richiesta dalla comunità scientifica internazionale e i firmatari, come esigono le norme antifrode scientifica, dichiarano sotto la propria responsabilità che “no benefits in any form have been received or will be received from a commercial party related directly or indirectly to the subject of this article”. E’ difficile nutrire dubbi sulla sincerità di tali dichiarazioni poichè la quasi totalità delle ricerche menzionate è stata condotta impiegando quali AL procaina e lidocaina, sostanze sintetizzate decenni or sono, motivo per cui nessuno gode di alcuna royalties connessa ai loro brevetti. 

Nel precedente capitolo abbiamo visto come a seguito di gravi traumi, importanti interventi chirurgici e sepsi l’incidenza di manifestazioni acute e minacciose per la vita sia alta. Le più frequenti sono rappresentate dallo shock, dalla SIRS, dalla MODS (ovvero MOF) e dalla ARDS. Altri eventi indesiderati successivi a lesioni tessutali possono invece assumere forme di dolore cronico variamente associate a disfunzioni somato/viscerali spesso identificate col termine Chronic Post-Surgical Pain (CPSP) e Chronic Post-Trauma Pain e (CPTP). La materia qui trattata non si è alimentata solo di numerose osservazioni cliniche ma anche di importanti evidenze sperimentali. C’è spazio per citarne alcune.

In modelli di ratto le setticemie sperimentali indotte mediante iniezione intraperitoneale di lipopolisaccaride (LPS) danno luogo alla notevole sovraregolazione dell’espressione della citochina infiammatoria IL-6, di NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) e di TLR4 (Tool-like Receptor 4). Una ricerca condotta da un team di anestesisti cinesi del Weifang People’s Hospital di Shandong ha appurato che la lidocaina alla concentrazione 10% iniettata in cavità peritoneale immediatamente dopo l’iniezione di LPS protegge dalla disfunzione epato-renale attraverso la sottoregolazione di TLR4 e delle associate molecole di segnalazione con il risultato di una potente inibizione della risposta infiammatoria [27]. Anche la disfunzione polmonare in corso di endotossiemia è stata studiata in questa luce. Dallo studio di estratti di citosol alveolare è emerso che nelle Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) indotte nel quadro di endotossiemia da LPS la lidocaina attenua il danno polmonare attraverso l’inibizione del rilascio di citochine e dell’attivazione di NF-kappaB [12]. Il rilascio di ROS, di proteasi e di enzimi lisosomiali prevalentemente rilasciati dai neutrofili assume un ruolo determinante nel danno polmonare acuto indotto da iperossia (ventilazione forzata di alte concentrazioni di ossigeno). In una ricerca nipponica del 1996 conigli maschi anestetizzati hanno ricevuto per 36 ore ventilazione con ossigeno al 100%. La lidocaina per via e.v. ha espresso effetti protettivi dal danno polmonare iperossico iniziale valutato sul piano della permeabilità vascolare polmonare e delle alterazioni istopatologiche e biochimiche del liquido di lavaggio broncoalveolare. Il risultato è stato attribuito alla capacità della lidocaina di inibire l’attivazione dei neutrofili [52]. Nel 2014 il tedesco Tobias Piegeler, applicato allo studio della fase vascolare dei processi infiammatori polmonari, ha diretto una ricerca che ha visto collaborare anestesisti e biologi statunitensi, tedeschi ed elvetici. La ricerca appurò che nelle malattie respiratorie su base infiammatoria acuta un ruolo cruciale è svolto dalla disfunzione della barriera endoteliale polmonare mediata almeno in parte dall’attivazione della Src-chinasi (proteina di segnalazione specializzata in messaggi che controllano la crescita cellulare e che può inoltrare sollecitazioni pro-infiammatorie). Cellule endoteliali polmonari umane incubate con TNFα sono state cimentate con ropivacaina e lidocaina. Questi AL hanno mostrato di attenuare l’attivazione di Src indotta dal TNFα, la fosforilazione endoteliale dell’ossido nitrico sintasi, l’adesione dei neutrofili indotta dal TNFα, la rottura dei monostrati endoteliali tramite la molecola di adesione intercellulare Src-dipendente-1- e la fosforilazione della caveolina-1. La ropivacaina, in ragione di 1 nM, ha bloccato il legame del recettore-TNF-1 e p85. Tali effetti si sono tradotti in una sensibile riduzione dell’adesione dei neutrofili e della permeabilizzazione endoteliale [41]. Una ricerca del 2021 condotta in doppio cieco ha mirato a valutare la capacità protettiva della lidocaina contro l’attività indesiderata del sistema immunitario in risposta ai traumi. L’identica lesione muscoloscheletrica sterile è stata somministrata a 16 topi bianchi BALB/c. La metà di essi ha ricevuto lidocaina e.v. (2 mg/kg di peso corporeo) e l’altra metà acqua distillata sterile. Nel gruppo trattato con lidocaina l’incremento dei livelli di NF-kβ e di TNFα è risultato sensibilmente inibito [30].

Chi desideri approfondire gli aspetti biochimico-farmacologici dell’impiego degli AL descritto nelle righe precedenti può consultare la ricca letteratura offerta da Gary Strichartz, professore di Farmacologia presso il Dipartimento di Anestesia del Brigham and Women’s Hospital di Boston. Da anni studia i meccanismi cellulari alla base dell’induzione e della persistenza del dolore innescato da lesioni tissutali e da malattie infiammatorie. Egli ha valutato quantitativamente il comportamento degli animali a cui sono state inflitte forme di dolore sperimentale, ha condotto ricerche elettrofisiologiche sulla cute e su nervi, ha misurato numerose risposte cellulari e biochimiche per tracciare i percorsi intracellulari e ha applicato una quantità di agenti chimici ai tessuti periferici e al midollo spinale allo scopo di prevenire il dolore o debellarlo. Avvalendosi di tecniche di Immunocitochimica ha studiato le modificazioni microanatomiche dei recettori e dei segnali biologici in presenza di dolore. Da qualche tempo la sua ricerca è focalizzata sull’attivazione delle MAPchinasi nella cute, nei nervi periferici e nel midollo spinale dopo lesioni traumatiche e chirurgiche e sul ruolo dei recettori per il peptide endogeno Endotelina-1 (ET-1) secreto dalle cellule tumorali metastatiche. Questo peptide può indurre dolore anche quando viene applicato alla cute sana e a nervi indenni e Strichartz ha dimostrato che esso attiva selettivamente i nocicettori in vivo, sollecita il rilascio di Ca+2 intracellulare in neuroni isolati in vitro ed evoca effetti sui Canali Ionici (CI) tramite reazioni dei Recettori Accoppiati alle Proteine G [32]. Inoltre ET-1 induce il rilascio di β-endorfina dalle cellule della pelle in coltura e agisce su un meccanismo di analgesia cutanea connessa al recettore per gli oppioidi. Da altri studi emerge che questi effetti di duplice segno sui nervi cutanei e sui cheratinociti moderano le risposte agli insulti periferici in soggetti sani mentre dopo lesioni gravi o in corso di infiammazioni la bilancia finisce per pendere a favore delle reazioni pro-algesiche [25].