Poco sopra è stata sinteticamente indicata l’irritazione nervosa quale meccanismo patogenetico responsabile delle malattie sensibili alle Segmentoterapie con Anestetici Locali (STAL). L’illustre chirurgo René Leriche (1879-1955) era già convinto che essa si esprimesse prevalentemente a carico del settore ortosimpatico del Sistema Nervoso Vegetativo (SNV) e che fosse responsabile di fenomeni di vasocostrizione distrettuale e di elicitazione del dolore. Questo lo indusse a effettuare numerose simpaticectomie (sezione chirurgica dei nervi simpatici). Nel 1913 segnalò di aver conseguito la risoluzione del dolore e della vasocostrizione in casi di Morbo di Raynaud mediante stellectomia, la resezione del Ganglio Stellato (GS), procedura che per sua stessa ammissione poteva esporre i pazienti a conseguenze spiacevoli nel medio e nel lungo periodo [28]. Successivamente accertò che il Blocco del Ganglio Stellato con Anestetici Locali (BGSAL) poteva risultare altrettanto efficace e molto meno gravido di possibili effetti indesiderati. Da quel momento prese a effettuare sempre meno simpaticectomie e sempre più numerose Terapie con Anestetici Locali (TAL) aventi quale bersaglio i gangli del SNV: “Con la collaborazione di Fontaine, Wertheimer, Frieh, Kunlin, Lucinesco, Frolich e altri ho accertato sin dal 1925 che si può sopprimere un dolore circoscritto infiltrando novocaina (procaina, ndr) nel ganglio simpatico corrispondente… generalmente il dolore scompare nell’arco di pochi secondi per ricomparire dopo alcune ore ma in forma più leggera. Non di rado ripetendo l’infiltrazione la vasocostrizione e il dolore scompaiono definitivamente“. In sostanza Leriche giudicò l’efficacia delle TAL del Sistema Simpatico (SS) non inferiore a quella della simpaticectomia tanto che dichiarò che esse “possono essere paragonate a bisturi che non versano sangue” [28]. Incoraggiati dalle sue segnalazioni molti altri si cimentarono in analoghe applicazioni pubblicando a loro volta sulla efficacia delle TAL in numerosi quadri morbosi a carico dell’arto superiore, dell’emitorace e dell’emicranio. Vennero così accumulate preziose esperienze anche su una larga gamma di malattie traumatologiche o da agenti fisici. Fu ad esempio comprovata l’efficacia del trattamento con AL del SS in caso di congelamento delle estremità [6]. Negli anni Trenta-Quaranta del XX° Secolo le osservazioni di Lériche in tema di simpaticectomia, di TAL del SS e del rapporto rischi/benefici delle due opzioni terapeutiche stimolò un intenso dibattito. Tra gli studiosi che vi diedero i maggiori contributi si annoverano il chirurgo ceco Felix Mandl, ideatore di una tecnica di TAL sulla catena dei gangli del SS lombare, e il professor Paul Sunder-Plassmann, Direttore della divisione della Clinica Universitaria di Münster [45[62]. L’interesse che quel dibattito suscitò ha resistito al tempo fino a giungere ai nostri giorni [12].

Da oltre un secolo il Ganglio Stellato (GS) rappresenta la struttura nervosa pertinente al SNV più frequentemente menzionata dalla letteratura medica internazionale e altrettanto si può dire del suo trattamento con AL (il BGSAL). Può suscitare sorpresa la quantità e la varietà di effetti biologici del BGSAL su numerose funzioni di diversi tessuti, organi e apparati. Ma se è certo che la via finale comune del governo del microcircolo e del trofismo di un distretto somatico è affidata a strutture come il GS perché mai talora accade di assistere all’inefficacia del suo trattamento con AL? Inoltre, perché talora con quattro o cinque BGSAL si riesce a conseguire il risultato terapeutico desiderato mentre in altri casi apparentemente analoghi neppure dieci-dodici trattamenti risultano sufficienti? Questi interrogativi ci precipitano nel “vaso di Pandora” del SNV e nelle numerose novità emerse dalla ricerca che lo riguardano e che impongono alcune correzioni delle lenti con cui finora è stato osservato. Quello che può considerarsi accertato è che il GS (e più in generale l’intero SNV) non è assimilabile a un pianoforte ove a ogni tasto corrisponde sempre una determinata nota.

E’ stato già anticipato che le Segmentoterapie con AL (STAL) iniziarono a essere applicate a cavallo tra il XIX° e il XX° Secolo e che si sono mostrate inossidabili al tempo tanto che persino oggi sono indicate quando le terapie contemplate nelle linee guida internazionali non offrono i risultati auspicati. Il GS costituisce il più importante agglomerato di neuroni del sistema simpatico cervico-toracico, strutturato in due catene (destra e sinistra) poste al lato della colonna cervicale. Dal punto di vista neurotrasmettitoriale esso, analogamente ad altre entità costituenti il Sistema Simpatico (SS), è adrenergico e il grado di complessità che esprime nel pilotaggio di funzioni aspecifiche (microcircolo, trofismo, nocicezione) e di funzioni altamente specializzate (attività cardiovascolare e respiratoria, visione, udito, equilibrio, eccetera) è tale che in questo sito vi si dovrà tornare più di una volta.  

L’apprezzatissimo manuale “Regional Block” di Daniel Charles Moore, tradotto in cinque lingue, in tutte le sue edizioni (dal 1953 al 1981) propose l’indicazione terapeutica del BGSAL nelle malattie vasospastiche del braccio, del cervello, della faccia e del polmone (alterazioni arteriose, venose e linfatiche); nelle diverse forme di distrofia post-traumatica e post-operatoria dell’arto superiore (oggi indichiate come Complex Regional Pain Syndrom); nelle condizioni morbose dolorose dell’arto superiore, della faccia e del tronco (infezioni e ulcere torpide, borsiti subacromiali, rigidità articolari, spasmo faciale, herpes zoster); nel dolore cardiaco e anginoso; nello stato asmatico e dopo interventi di chirurgia plastico-ricostruttiva degli arti superiori, del collo e della faccia [48]. In tutto il mondo il suo “Regional Block” è stato apprezzato da generazioni di specializzandi in Anestesia e Rianimazione e questo ancor più giustifica la perplessità di fronte al giudizio di alcuni che tutt’ora accusano le TAL di “panaceismo” e le classificano nel novero delle medicine “alternative” distanti dalla scienza medica accademica. Per lunghi anni Direttore del Dipartimento di Anestesiologia del Virginia Mason Hospital di Seattle, Daniel Charles Moore spiegò il meccanismo d’azione sottostante all’efficacia terapeutica del BGSAL con l’incremento della funzione microcircolatoria, specie arteriosa, sottendendo che dietro tutte le malattie comprese nel folto gruppo di indicazioni vi fosse un disordine circolatorio. Poiché le forme morbose per le quali egli pose l’indicazione del BGSAL godono dell’alimentazione nervosa offerta dal GS (si perdoni il passaggio tautologico reso necessario da esigenze di chiarezza) è evidente che propose il BGSAL quale “segmentoterapia” analogamente ai tanti altri studiosi applicati ai “blocchi” nervosi periferici con AL. Come già è stato detto a proposito delle altre forme di STAL, la pratica del BGSAL ha resistito egregiamente al tempo tanto da arrivare ai giorni nostri con un incessante reclutamento di sempre nuove indicazioni.

Con l’intento di tracciare uno stringato filum storico sono di seguito menzionate alcune indicazioni al BGSAL iniziando con alcune malattie dell’albero respiratorio. Pioniere in questo ramo della medicina fu il più volte citato René Leriche che nel 1937 fu il primo a pubblicare osservazioni sull’efficacia del BGSAL nell’embolia polmonare [28]. Negli anni ‘50 del XX° Secolo vennero pubblicate indicazioni al BGSAL nell’asma bronchiale [13][46], per rallentare l’evoluzione della tubercolosi polmonare e contrastare la sofferenza pleuropolmonare nello shock settico [47][59]. Recenti studi condotti su modelli animali hanno perfezionato la conoscenza dei meccanismi con cui il BGSAL protegge il polmone dalla sofferenza indotta da diverse noxe tra cui lo stesso shock settico. Al proposito, per l’accuratezza con cui sono illustrati gli aspetti biomolecolari sottesi al risultato sperimentale, è interessante uno studio condotto nel 2018 da un team di ricercatori cinesi su novanta ratti maschi in cui è stata suscitata la sepsi con la legatura e la puntura del cieco. In uno solo dei gruppi affetti da sepsi (gruppo 1) è stato effettuato il BGSAL. Successivamente sono state registrate sensibili differenze con il gruppo in cui il BGSAL non era stato effettuato (gruppo 2): nel gruppo 1 la concentrazione nel siero di TNFα e IL-6, il rapporto umido/secco del tessuto polmonare, il punteggio del danno istopatologico, l’attività della mieloperossidasi e l’espressione di NF-κB p65 erano molto inferiori rispetto al gruppo 2 mentre la concentrazione sierica della citochina anti-infiammatoria IL-10 risultava aumentata [8]. Il BGSAL è stato recentemente indicato anche quale possibile terapia di numerose forme morbose alcune delle quali di non frequente osservazione: nella dermatite seborroica del volto (al miglioramento clinico si è associata la normalizzazione delle IgE sieriche e dei livelli di eosinofili) [68], nella prevenzione e nello sviluppo dell’edema polmonare neurogeno [37], nella paralisi faciale in soggetti con diabete tipo 2 ove i ricercatori hanno giudicato il BGSAL più efficace di ogni altra forma di terapia [41], nei linfoedemi degli arti superiori successivi a mastectomia [24] e di diversa altra genesi [18], nel deficit sensoriale della faccia successivo a interventi di chirurgia ortognatica [49], nell’ischemia delle dita delle mani che compare nei gravi stati di sepsi [2], nelle vasculiti delle estremità superiori che compaiono nel Lupus Eritematoso [54], nelle Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) tipo 1 e tipo 2 dell’arto superiore [51], nel contrasto della sofferenza infiammatoria polmonare acuta sostenuta da pancreatite [27], da infezione di Covid-19 e da Pneumonia [17], nella granulomatosi eosinofila con poliangite delle estremità superiori resistente alle terapie di rito [43] e nel fenomeno di Raynaud che compaia nel quadro di malattie reumatiche [55]. Anche varie forme di sofferenza encefalica hanno mostrato di poter trarre importanti benefici dal BGSAL e numerose evidenze che sono emerse da studi sul tema sono pregne di interessanti implicazioni. L’applicazione del BGSAL ha corretto disturbi del ritmo della melatonina [66], evidenza questa che ha smentito la tesi di Moore secondo la quale il meccanismo d’azione del BGSAL è connesso esclusivamente alla vasodilatazione nell’area di competenza del ganglio. E’ noto che la prolungata privazione del sonno induce dannose conseguenze: ne risulta anzitutto danneggiato l’ippocampo e tra le prime disfunzioni che si manifestano spiccano quelle a carico dell’apprendimento spaziale e della memoria. In un esperimento condotto su 64 ratti maschi Sprague Dawley è emerso che il BGSAL destro può migliorare il danno dell’ippocampo e le menzionate disfunzioni. I ricercatori se ne sono accertati valutando le prestazioni mnesiche e l’apprendimento spaziale, le modificazioni istopatologiche dei neuroni ippocampali, l’espressione di caspasi-3, IL-1 e IL-6 nell’ippocampo e i livelli sierici di melatonina [11]. Ancora a proposito di sofferenze cerebrali è interessante anche uno studio condotto nel 2022 da un team del Dipartimento di Anestesiologia dell’Ospedale Universitario della città cinese di Harbin: in ratti diabetici il BGSAL ha ridotto notevolmente l’infiammazione encefalica suscitata dall’ischemia provocata mediante occlusione sperimentale dell’arteria cerebrale media. Fin qui c’è poco di sorprendente dato che, come vedremo, il BGSAL ha mostrato la sua efficacia terapeutica nelle sofferenze encefaliche della più varia natura (16) ma a fianco di altri aspetti i ricercatori fanno anche notare che se esso è effettuato durante le ore notturne non sortisce effetti neuroprotettivi e questo suggerisce che sia fortemente influenzato dal ritmo circadiano [30].  

Nei successivi capitoli dedicati alle patologie d’organo e alle grandi sindromi ritroveremo il BGSAL come forma efficace di terapia in malattie diverse per patogenesi a carico del cranio, dell’encefalo, del massiccio faciale, del cuore, dell’arto superiore e del polmone (14) (15) (16) (17): si tratta di distretti somatici e organi compresi nello stesso “grande segmento” governato dal GS. Chi sia rimasto impressionato dal numero e dalla diversa natura delle forme morbose sensibili al trattamento di questa forma di STAL sappia che le sorprese non sono finite: una sintetica revew degli articoli scientifici pubblicati sul BGSAL negli ultimi dieci anni mostra che questa procedura terapeutica ha competenze persino molto più vaste di quelle fin qui elencate al punto che in Giappone le sue indicazioni cliniche previste dal sistema sanitario pubblico comprendono anche alcune malattie sistemiche (pertanto necessariamente “ultrasegmentarie”). Il BGSAL è stato indicato come risorsa terapeutica anche contro le vampate di calore nella menopausa [35] e per mitigare i sintomi della Post-traumatic Stress Disorder (PTSD) [20][36][56][61], quadro clinico complesso e di caratura sistemica sostenuto da alterazioni di diverse linee di neuro-ormoni e neurotrasmettitori (serotonina, GABA, glutammato, Neuropeptide Y e diversi oppioidi endogeni) [65]. In altri recentissimi articoli si segnala l’efficacia del BGSAL in patologie infiammatorie enteriche [25][32][74], malattie nelle quali fino a poco fa si pensava esclusivamente a una corresponsabilità neurogena vagale, e nei disturbi gastroenterici successivi agli atti di chirurgia addominale [69]. Le relazioni tra GS e sistema digestivo sottodiaframmatico sembrano più numerose di quanto sia stato finora immaginato e il BGSAL, che in questo quadro non può più essere considerato una “segmentoterapia”, ha largamente contribuito a svelarle. E’ accertato che lo shock emorragico induce ischemia e ipossia del reticolo endoplasmatico della mucosa enterica e lo stress conseguente porta ad apoptosi cellulare, danno della struttura tessutale e insufficienza d’organo. Una recente ricerca cinese ha dimostrato che il BGSAL contrasta lo stress della barriera intestinale indotto dallo shock emorragico migliorandone la funzione. In modello di ratto con shock emorragico seguito da procedure standard di rianimazione sono stati monitorati i parametri significativi per la funzione di barriera della mucosa intestinale: la permeabilità intestinale, il rapporto umido-secco, l’acido D-lattico e  l’espressione nei tessuti intestinali di ATF6α (Activating transcription factor alpha), PERK (protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase), IRE1α (inositol-requiring enzyme 1α) e i livelli plasmatici di I-FABP (Intestinal fatty acid-binding protein = proteina legante gli acidi grassi intestinali). Nel gruppo di ratti a cui era stato applicato il BGSAL è stato osservato il miglioramento significativo di tutti questi parametri rispetto al gruppo di controllo. Dallo studio si evince che il BGSAL ripara la barriera della mucosa intestinale attraverso il controllo dello stress del reticolo endoplasmatico enterico indotto dallo shock emorragico [71]. La velocità della cascata infiammatoria e del disordine immunitario associati allo shock emorragico sono stati correlati al ritorno della linfa mesenterica di origine splenica ricca di cellule TCD4+ tanto che sembra proprio questa la fase dello shock gravata da più elevata mortalità. Le cellule CD4 (o linfociti T ausiliari) sono così chiamate perché sulla loro superficie presentano la glicoproteina CD4 (“CD” sta per cluster di differenziazione mentre il numero 4 identifica il tipo di cellula). Prodotte dal timo esse circolano liberamente nel sangue e nella linfa e costituiscono un sottotipo di globuli bianchi con compiti cruciali nell’espressione di risposte specifiche per ogni tipo di antigene che si sia introdotto o materializzato nell’organismo (virus, batteri, cellule neoplastiche o parti di esse). La loro valutazione quantitativa nel sangue indica lo stato di salute del sistema immunitario e aiuta a formulare la diagnosi e il monitoraggio dei linfomi, delle immunodeficienze primarie e secondarie e delle malattie autoimmuni [57]. Un altro recente studio cinese condotto dall’Istituto di Microcircolazione in collaborazione con il Laboratorio di Intervento sulle Malattie Acute dell’Hebei North University di Zhangjiakou ha dimostrato che il BGSAL aumenta il tasso di sopravvivenza nei ratti con shock emorragico. Lo studio ha cercato di appurare se il BGSAL può esprimere effetti favorevoli sulla proliferazione e la funzione delle cellule TCD4+ spleniche isolate da ratti sottoposti a shock emorragico e indagare il meccanismo dell’interazione del BGSAL con l’autofagia e la linfa mesenterica da shock postemorragico. I risultati hanno dimostrato che il BGSAL inibisce significativamente la proliferazione di TCD4+, la produzione delle citochine IL-2, IL-4 e della proteina 8-like 2 indotta dal TNFα [31].

Da studi di anatomofisiologia comparata apprendiamo che già i vermi nematodi presentano forme primitive dei sistemi immunitario e nervoso capaci di esprimere attività sinergiche finalizzate al controllo dell’infiammazione. Nei mammiferi i due sistemi, sollecitati da infezioni e da lesioni sterili, si sono coevoluti manifestando circuiti neurali riflessi che mantengono l’omeostasi immunologica risultando essenziali per la salute e la sopravvivenza [1]. Numerose ricerche condotte in quella direzione avevano raccolto evidenze di effetti interessanti le attività immunocompetenti su scala sistemica indotti da interventi sul SNV. Uno studio condotto in Giappone nel 2000 su volontari sani aveva accertato che il BGSAL esprime effetti immunomodulatori modificando l’espressione dei sottogruppi di linfociti e delle attività delle cellule NK [72]. Per spiegare l’efficacia del BGSAL in alcune indicazioni off-label marcatamente ultrasegmentarie e con evidente partecipazione immunologica l’anestesista americano Eugene Lipov, il più fecondo tra i ricercatori dediti allo studio del BGSAL nei malati di PTSD, propone un modello di neuro-immunomodulazione: il BGSAL esprimerebbe effetti terapeutici ultrasegmentari regolando il sistema immunitario attraverso un percorso neuro-immunologico simile a una sorta di riflesso [33]. L’Autore parte dall’evidenza che tutti gli organi immunitari, primari e secondari, presentano innervazione ortosimpatica in cui il principale neurotrasmettitore è rappresentato dalla noradrenalina (NE) e che nelle risposte immunitarie le modificazioni tendono a manifestarsi su scala sistemica. Recettori β2-adrenergici sono espressi sui linfociti T e B mentre gli immunociti “innati” esprimono sia i recettori α- che quelli β-adrenergici. Per quanto riguarda il ramo afferente del riflesso è accertato che la loro attivazione riduce le citochine pro-infiammatorie mentre incrementa le citochine anti-infiammatorie e che le cellule T aumentano di numero con spostamento dell’equilibrio Th1/Th2 verso la risposta Th2. L’arco riflesso neuroimmunologico invocato da Lipov insisterebbe in direzione centripeta dal GS verso l’amigdala, l’insula e l’ippocampo. A loro volta queste strutture encefaliche sono reciprocamente innervate con il locus coeruleus, struttura del tronco encefalico coinvolta contemporaneamente nel controllo di funzioni neurovegetative e immunologiche. Dal locus coeruleus partirebbe la via efferente verso il sistema immunitario le cui funzioni sarebbero modulate in senso anti-infiammatorio. Anche se alcuni aspetti del modello proposto la Lipov non sono del tutto chiariti recentissimi studi sulle encefalomieliti sperimentali indotte in modelli animali e sulla sclerosi multipla nell’uomo sembrano confermare per il locus coeruleus un ruolo di centro riflesso di dinamiche neuroimmunologiche [16][29][53][60][64]. Trova qui almeno parziale spiegazione la via grazie alla quale il BGSAL può dare luogo a una neuro-immunomodulazione ultrasegmentaria in forme morbose ove ai miglioramenti clinici fanno spesso riscontro modificazioni immunologiche misurabili.

Oltre che nelle infiammazioni del canale alimentare le evidenze appena illustrate potrebbero condurre a un più ampio utilizzo del BGSAL nei disturbi legati al sistema immunitario e già su questo fronte sono state maturate alcune esperienze significative: in una ricerca cinese del 2013 nel Trauma Center del Southwest Hospital di Chongqing su trenta giovani con traumi gravi il BGSAL ha modulato la risposta infiammatoria precoce e i ricercatori hanno accertato la netta inibizione delle citochine infiammatorie IL-1β, IL-6 e TNFα [39]. L’applicazione del BGSAL ha prodotto effetti interessanti anche contro il “Long-Covid”, la nuova malattia infiammatoria sistemica che recentemente si è imposta all’attenzione dei clinici e dei ricercatori in tutto il mondo [38][50]. Benchè i risultati siano promettenti i dati raccolti sono ancora troppo scarsi per giungere a conclusioni definitive sui meccanismi d’azione più sottili.     

Torniamo all’efficacia del BGSAL nel quadro sintomatico della PTSD riservando attenzione a un particolare aspetto del suo meccanismo d’azione. I traumi possono sollecitare la dinamica epigenetica nota come metilazione del DNA e questo processo, mediante incremento dell’espressione genica, può indurre l’aumento della concentrazione del BDNF (Brain-derived Neurotrophic Factor = fattore neurotrofico derivato dal cervello). A sua volta il BDNF attiva una cascata di germogli ortosimpatici che determinano quell’aumento della NE encefalica che costituisce forse il più importante fattore di rischio di contrarre il PTSD. Il BGSAL può imprimere una “marcia indietro” del meccanismo patogenetico promuovendo un processo di demetilazione del DNA con effetti favorevoli sul quadro sintomatico del PTSD [34]. In questa luce BDNF non può più essere semplicemente riguardata come una proteina stimolatrice della crecita ma, in una logica “sistemica”, viene a rappresentare il punto di convergenza interattiva tra genetica, ambiente e sistema simpatico. Pertanto sembra opportuna anche una correzione circa la valutazione del meccanismo d’azione del BGSAL e, in generale, delle altre forme di STAL: non è più sufficiente attribuire loro (secondo una classica interpretazione) la capacità di interrompere stimoli nocivi ma, con funzioni di “modulazione epigenetica”, vanno anche riconsiderate alla stregua di regolatrici biomolecolari di complesse attività sinergiche (33) (35).

Se l’uso corretto dei termini ha qualche valore dal punto di vista della comprensione dei contenuti occorre, come prima abbiamo visto senza necessariamente rinunciarvi, sottoporre a riesame anche il termine “blocco”. Esso viene diffusamente impiegato per indicare l’applicazione di AL su elementi nervosi effettuata sia per fini anestesiologici che terapeutici. Il suo conio risale a molti decenni or sono allorchè si appurò che la trasmissione dei segnali nervosi poteva essere transitoriamente interrotta dagli AL e quando studi elettrofisiologici attribuirono questo effetto al legame di quelle sostanze con i canali del sodio. Molta acqua è passata sotto i ponti da quello stato delle conoscenze e se il termine significante “blocco” dovesse coincidere con il significato appena enunciato si tratterebbe di un difetto di aggiornamento scientifico. Consacrato dall’uso e impiegato anche oggi da circuiti medico-scientifici di tutto rispetto possiamo mantenere l’uso di quel termine tenendo però a mente che già cinquant’anni or sono (ancora prima che la lente biomolecolare mettesse in luce tanti aspetti cruciali che oggi ci sono noti) il professor Gerald Condouris, Direttore del Dipartimento di Farmacologia del Seton Hall College of Medicine and Dentistry del New Jersey, già indicava gli AL quali “modulatori” dell’informazione [10] che oggi sappiamo essere di natura nervosa e immunologica.

Come si è già detto il presente sito non ha forma né finalità manualistiche ma è giusto qui almeno rappresentare che il medico professante la Terapia Neurale secondo Huneke (TNH) può effettuare il BGSAL in regime ambulatoriale senza provocare al paziente dolore o importanti disagi (FTI2).