Dopo i GPCRs (Recettori Accoppiati a Proteine “G”) la seconda più grande famiglia di proteine implicate nella trasduzione dei segnali dall’esterno all’interno della membrana cellulare e tra questa e gli organelli intracellullari è rappresentata dai Canali Ionici (CI). E’ grazie a essi e alle altre vie di segnalazione che si sostiene il ricchissimo scambio di informazioni con cui la cellula regola le proprie funzioni e si connette ad altre cellule e all’ambiente extracellulare.

In anni recenti l’utilizzo di innovative tecnologie per la ricerca (la microscopia elettronica criogenica, le tecniche di reverse transcriptase-polymerase chain reaction e di immunocitochimica) ha consentito di identificare numerosi soggetti biologici afferenti a questa categoria e di comprenderne importanti aspetti molecolari. Si stima che le forme di vita pluricellulari siano comparse sulla terra circa 750 milioni di anni fa. Ogni cellula già esibiva un rudimentale patrimonio enzimatico, la capacità di duplicarsi e una membrana su cui una varietà di proteine integrali assunsero conformazioni “a ciambella”: i precursori di quei pori che oggi indichiamo come “Canali Ionici” (CI). Questi ultimi, di cui si è già parlato altrove (33), sono presenti nelle membrane di tutte le cellule e mostrano selettività nei confronti di specifici ioni carichi elettricamente che transitano lungo il loro gradiente elettrochimico attraverso compartimenti intra- ed extracellulari. Essi sono i regolatori fisiologici della maggior parte delle funzioni biologiche e pertanto sono ampiamente rappresentati tanto sulla sua membrana della cellula quanto su quella degli organelli interni a essa. In alcuni casi i CI della membrana cellulare e quelli delle membrane degli organelli intracellulari sono diversi ma alcuni di essi sono presenti su entrambe le superfici, come nel caso dei canali mitocondriali K+. Di questi ultimi stanno emergendo importanti responsabilità in numerose dinamiche alla base della morte cellulare e di alcune malattie cardiovascolari, neurodegenerative e neoplastiche [27]. I diversi tipi di CI mostrano differenze strutturali in coerenza con le notevoli diversità funzionali e la loro “selettività” corrisponde alla capacità di permettere il passaggio transmembranario solo a specifici ioni [82]. Un’altra proprietà dei CI è il “gating”, termine che allude alla loro capacità di aprirsi (attivazione) e chiudersi (disattivazione) in risposta ai cambiamenti transmembranari di tensione elettrica [32]. In tutti i CI “voltaggio-dipendenti” (VGIC = Voltage-Gated Ion Channel), come quelli per Na+ e il Ca+, è presente il segmento proteico “S4” che funge da sensore di voltaggio e determina la modificazione conformazionale del canale. Ogni tipo di cellula esprime un mosaico di CI che modellano, ognuna in modo diverso, l’ampiezza e la durata del proprio Potenziale d’Azione (PdA) [39][131]. Si riscontrano disfunzioni e/o sovraespressione dei CI e dei Sistemi Molecolari di segnalazione/Trasduzione/Trasporto (SMSTT) sia nelle cellule sane che in quelle tumorali [59][86]. Altrove già è stata menzionata la famiglia dei CI detti TRPM (Transient Receptor Potential Melastatin) che comprende otto diversi soggetti, da TRPM1 a TRPM8, ognuno dei quali con requisiti funzionali diversi. Le loro attività spaziano dalla regolazione dell’elettroconduzione cardiaca al controllo delle oscillazioni del Ca+ dopo attivazione dei linfociti T, dalla regolazione dell’adesione cellulare alla modulazione della secrezione di insulina. L’ultima consonante dell’acronimo (“M”) allude alla melastatina, proteina espressa dai melanociti e classificata come potenziale soppressore tumorale. Il richiamo a questa famiglia di CI è dovuto al fatto che vi si dovrà tornare a proposito del loro ruolo nell’infiammazione e dell’efficacia terapeutica degli AL. 

La motilità cellulare rappresenta un elemento immancabile tanto nello stato di salute quanto nelle condizioni morbose al punto che quasi ogni tipo di cellula, almeno in un dato momento del suo ciclo vitale, esprime questa funzione. Tra i processi fisiologici correlati alla capacità delle cellule di migrare rammentiamo l’embriogenesi, la difesa immunitaria, l’angiogenesi, la guarigione delle ferite e altri ancora. Come è noto il processo della migrazione è anche associato a gravi patologie come l’aterosclerosi e le metastasi tumorali. Recenti ricerche hanno rivelato che i CI e i SMSTT sono elementi indispensabili per la migrazione cellulare sia nei processi fisiologici che in quelli patologici [137]. Anche se la letteratura sul tema è recente la rassegna dei CI e dei SMSTT identificati nel “trivio fatale” invecchiamento-infiammazione-cancro è già lunga mentre qui c’è spazio solo per una rapida ricognizione sul ruolo di alcuni di essi. Nella ricerca sul cancro occorre attendere la fine dell’ultimo decennio del XX° Secolo per assistere alla nascita dell’interesse per i CI e i SMSTT. Nel settembre del 2012 nella città tedesca di Würzburg più di novanta ricercatori si diedero convegno in una prima consensus conference intitolata “Trasporto ionico e cancro” [119]. Robusti indizi e autentiche evidenze avevano già indicato che diversi VGIC costituiscono entità specifiche per il cancro e già era stato accertato il loro ruolo nella guida di alcune fasi salienti dei processi oncologici. I CI sono fondamentali per la fisiologia della cellula: ne mantengono l’osmolarità e il Potenziale di Membrana (PdM), producono il Potenziale di Azione (PdA), guidano la motilità cellulare mediante le numerose interazioni con il citoscheletro, garantiscono la trasduzione del segnale, l’attività trascrizionale e la progressione del ciclo cellulare. Allo stesso tempo studi condotti da diversi team di ricerca hanno accertato che aberrazioni dei loro costituenti proteici si pongono al servizio dei processi oncogenetici consentendo la progressione del tumore e la formazione delle metastasi. Negli sviluppi della terapia del cancro tanto i VGIC quanto le SMSTT sono perciò riguardati come bersagli sempre più interessanti. La loro localizzazione sulla membrana plasmatica li rende facilmente accessibili e per altre indicazioni cliniche oltre al cancro (epilessia, insufficienza cardiaca congestizia, aritmie e ipertensione) essi già sono oggetto di aggressione terapeutica con un’ampia gamma di inibitori sui quali vantiamo una lunga esperienza: antiepilettici, antiaritmici e AL. Nell’applicazione di questi farmaci in Oncologia, finora per lo più sperimentale, un problema risiede nel fatto che molti dei CI identificati nelle cellule tumorali sono attivi anche nelle cellule sane. Recenti progressi della ricerca oncologica suggeriscono che gli inibitori dei CI per il Na, il K, il Ca e il Cl (da soli o associati a terapie antioncogene già approvate) possano inibire la proliferazione, la migrazione e l’invasione delle cellule tumorali e favorirne l’apoptosi contrastando così la crescita tumorale e l’evenienza di metastasi.

Nel maggio 2011 la dottoressa Christine Pullar aveva pubblicato la prima edizione di “The physiology of bioelectricity in development, tissue regeneration and cancer” in cui diede ospitalità all’articolo “Bioelectricty of Cancer: Voltage-Gated Ion Channels and Direct-Current Electric Fields” redatto dal professor Mustafa Djamgoz, neuroscienziato del Gruppo di Ricerca della Lotta al Cancro dell’Imperial College of London. Sullo sviluppo dei tumori e sui processi alla base delle metastasi Djamgoz pubblicò tre anni dopo il rationale del perfezionamento della sua teoria a cui impose il nome “CELEX Hypothesis” (CEL = Cellular, EX = excitability). Essa si basa sull’evidenza dell’espressione dei canali Na+ e K+ durante la progressione del cancro ove l’eccitabilità del VGSC (Voltage-Gated Sodium Channel) è automantenuta da feedback positivi dipendenti dalla sua attività. Djamgoz suggerì che la risultante eccitabilità della membrana rende le cellule iperattive e invasive e favorisce i processi alla base delle metastasi. Sia in vivo che in vitro l’ipotesi CELEX sembra mostrare validità per diversi tipi di carcinomi e questo suggerisce che il blocco dei VGSC mediante farmaci o mediante silenziamento genico possa inibire l’invasività delle cellule neoplastiche e le metastasi [37][38]. Con tali premesse non è difficile immaginare quanto vantaggiosa possa risultare l’applicazione razionale anche dei più comuni e sperimentati AL, come la procaina e la lidocaina, con la loro nota capacità di inibire/modulare l’attività dei VGIC. 

Trattare i VGIC e le SMSTT come argomenti separati è impresa difficile. Applicando un criterio cronologico citiamo qui un’importantissima ricerca i cui risultati sono stati pubblicati nello stesso anno in cui si celebrò il battesimo della teoria “CELEX” di Djamgoz. Ricercatori dell’Università Statale di Taiwan provarono che in modo dose-dipendente la lidocaina induce apoptosi nelle cellule neoplastiche tiroidee dell’uomo mediante interruzione del PdM mitocondriale, il rilascio del citocromo c, l’attivazione delle caspasi 3 e 7 e il clivaggio delle PARP (Poli ADP-Ribosio Polimerasi): una famiglia di proteine coinvolta nella riparazione del DNA e nell’apoptosi [25]. Specie per ciò che concerne il danno mitocondriale è suggestivo pensare a una sorta di meccanismo di riconoscimento delle cellule tumorali rispetto a quelle sane nel momento in cui gli AL colpiscono elettivamente i mitocondi delle prime mentre un analogo evento nelle seconde corrisponderebbe a un incidente iatrogeno [85][111]. La  disfunzione mitocondriale viene invocata anche per spiegare la neurotossicità manifestata dalla procaina nei confronti delle cellule maligne del neuroblastoma umano: essa determinerebbe iperproduzione di Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS), perossidazione lipidica, danni al DNA tumorale e apoptosi [166].

Vantiamo vaste conoscenze sulla regolazione dell’espressione dei VGSC nelle normali cellule eccitabili, sul loro funzionamento e sul ruolo che essi rivestono nella generazione del PdA e questo ha permesso la comprensione di molti aspetti della loro attività nelle cellule neoplastiche. Nei tumori i VGSC sono espressi in modo anomalo (per lo più come isoforme neonatali) mentre nel tessuto normale corrispondente sono espressi scarsamente o per nulla. Sembra chiaro che il loro grado di espressione e di attività in qualche modo sia correlato all’aggressività della malattia e alla sua inclinazione a formare metastasi e, tuttavia, i processi con cui nelle neoplasie i VGSC favoriscono il fenomeno delle metastasi ancora presentano molti aspetti da chiarire [15]. “Na(v)1.5” è la sigla con cui viene identificato il VGSC espresso nei cardiomiociti. All’inizio di questo Secolo il gruppo di ricerca del Dipartimento di Scienze Biologiche dell’Imperial College of Science di Londra appurò che la up-regolation Na(v)1.5 assume un ruolo cruciale nel processo metastatico del carcinoma prostatico nel topo [47]. Nell’arco di alcuni anni il dato trovò conferma anche nel carcinoma mammario umano [45][136] e Na(v)1.5 iniziò a essere valutato come marcatore del fenotipo metastatico e al tempo stesso quale possibile bersaglio terapeutico per gli AL [176]. Successivamente vennero chiariti importanti aspetti della regolazione dei VGSC implicati in processi neoplastici da parte di ormoni e fattori di crescita [46]. Infaticabile ispiratore di ricerche su questo fronte, il professor Scott Fraser (Direttore del Neuroscience Solutions to Cancer Research Group, Division of Cell and Molecular Biology dell’Imperial College of London) nel 2024 segnalò che il suo team aveva dimostrato che la lidocaina inibisce l’espressione plasmatica di VGSC e, conseguentemente, l’invasività delle cellule tumorali della prostata nel ratto [130].

Tra i SMSTT che operano dall’esterno verso l’interno della cellula si distingue per importanza  la via “Wnt/β-catenin” ove la sigla “Wnt” sta a identificare una famiglia di glicoproteine che agiscono da ligandi. La storia della conoscenza di questo sistema di segnalazione è lunga e articolata: basti pensare che il primo gene Wnt è stato identificato e clonato nel cancro mammario del topo nel 1982 [112]. Sia nei vertebrati che negli invertebrati il meccanismo delle vie Wnt è garantito da una famiglia di proteine tra cui la più importante è la cosiddetta “β-catenin”. Si tratta di un sistema di segnalazione i cui componenti sono altamente conservati durante l’evoluzione (nella drosophila e nell’uomo funziona con modalità pressochè identiche) e partecipano attivamente al controllo dello sviluppo e del rimodellamento patologico del sistema cardiovascolare (12b). La β-catenin realizza giunzioni intercellulari e agisce come attore della segnalazione Wnt offrendosi da ponte tra la E-caderina e l’actina associata al citoscheletro. In assenza di segnale Wnt la β-catenin citoplasmatica viene fosforilata in un complesso di proteine. La via Wnt/β-catenin è a vario titolo implicata in quadri clinici caratterizzati da alterazioni della densità ossea, nelle malattie neurodegenerative, nella psoriasi, in malattie retiniche familiari e in altre malattie ancora. In presenza di particolari mutazioni la sua aberrante attivazione è associata a un’ampia gamma di tumori tra cui il melanoma e il cancro del colon-retto. Nel settembre 2018 un team cinese multicentrico di ricerca  ha pubblicato il primo studio sull’effetto terapeutico degli AL amidici (come la lidocaina) su cellule oncogene di leucemia e su cellule staminali normali mediante inibizione della segnalazione Wnt/β-catenin [109], dato questo pienamente confermato da studi successivi [168][176]. Molto interessante anche uno studio cinese condotto nel 2008 che ha dimostrato come nelle cellule di carcinoma polmonare la procaina e la procainamide inibiscono la via canonica Wnt attraverso la demetilazione del promotore di WIF-1 [50]. 

Passiamo ora in rapida rassegna alcuni attori dell’immissione di segnali biologici all’interno della cellula. L’Utente che intenda approfondire questi temi consultando la letteratura internazionale e che non voglia annegare in una pletora di acronimi tenga presente che il termine “ERKs” (Extracellular Signal-Regulated Kinases) è spesso impiegato quale sinonimo di “MAPK” (Mitogen-Activated Protein Kinase) tanto è vero che “MAPK3” (Mitogen-Activated Protein Kinase 3) è nota anche come “ERK1” mentre “MAPK1” (Mitogen-Activated Protein Kinase 1) viene talora indicata col termine “ERK2”. Queste chinasi innescano molti fattori di trascrizione e gli eventi molecolari che collegano i recettori delle membrane cellulari alla loro attivazione sono numerosi e complessi. La via di segnalazione ERKs può infatti essere attivata da citochine, infezioni virali, fattori di crescita, agenti di trasformazione, agenti cancerogeni, eccetera. La via preferenziale di attivazione richiede in primo luogo la relazione di un ligando a un recettore tirosina-kinasi posto sulla membrana plasmatica che si autofosforila e, per questa via, si attiva. Il segnale extracellulare attiva il MAPK grazie a una cascata biomolecolare formata anzitutto dalla coppia tirosina-chinasi collegata al recettore e alla proteina Ras (“Ratsarcoma”). Attivato dai segnali in ingresso, Ras si trasferisce su altre proteine che a loro volta attivano i geni coinvolti nella crescita, nella differenziazione, nei rimaneggiamenti del citoscheletro e nella sopravvivenza cellulare. Topi sperimentalmente privati di MAPK1 esibiscono importanti difetti nello sviluppo somatico e mutazioni nei geni Ras possono condurre alla sintesi di proteine Ras perennemente attive con il rischio di segnalazioni intracellulari aberranti anche in assenza di coerenti segnali in ingresso. Per questa via sollecitazioni continue della crescita cellulare e delle mitosi configurano una condizione potenzialmente oncogena [117]. Danni severi al DNA possono compromettere l’attivazione della via di segnalazione ERKs e a questo consegue la morte cellulare per apoptosi. Quando l’attivazione della via ERKs è promossa da stress ossidativo, segnalazioni aberranti o danni a carico del DNA essa può indurre precoce senescenza cellulare mentre in presenza di danni modesti a carico del DNA (ad esempio derivanti da talune terapie antioncogene) l’attivazione della via ERKs può indurre precoce senescenza di tutto l’organismo. L’interruzione della via ERKs è di comune osservazione in numerosi tumori [35]. Recentemente è stato dimostrato che nei processi neoplastici in cui la via ERKs ricopre un ruolo rilevante la lidocaina ha esibito in vitro nette attività antioncogene riducendo la sua fosforilazione in cellule di carcinoma del colon [21], di carcinoma gastrico [158][159] e di melanoma [28]. Alcuni aspetti del ruolo del ERKs nell’infiammazione sono menzionati in altra parte di questo stesso capitolo. 

Da tempo è noto che l’invecchiamento è associato ad alterazioni mitocondriali, a processi di “inflamm-aging” e alla diminuzione dei meccanismi di neuroplasticità. Più recente è la nozione che l’invecchiamento comporta alterazioni morfo-funzionali dei CI con ricadute sulla segnalazione intra- e interneuronale specie a carico del Ca+. Questo suggerisce che le inevitabili anomalie dei gradienti ionici partecipino al declino delle funzioni cognitive e di quelle cardiovascolari [120][127][170]. E’ provato che nel sistema cardiovascolare sia le cellule endoteliali che quelle muscolari lisce, entrambe eccitabili, comunicano mediante la trasduzione dei segnali. Pertanto, come dimostrano recenti studi sull’obesità e su altre sindromi, nei meccanismi di vasomotricità generale e distrettuale l’anomala attivazione dei canali del K Ca-dipendenti (spesso indicati come “BK+Ca”) si trova a ricoprire un importante ruolo patogenetico [7][30]. Recentemente il gruppo di ricerca dell’Università di Lille diretto dalla fisiologa Natalia Prevarskaya ha scoperto che TRPC3, una particolare isoforma della famiglia dei TRPC (Canonical Transient Receptor Potential), può indurre una senescenza gravata da più alto rischio oncologico. Lo studio è stato condotto su fibroblasti resi senescenti mediante stress sperimentali: modificazioni dell’espressione di TRPC3 nelle cellule senescenti hanno comportato la diminuzione del carico mitocondriale di Ca2+ e nelle cellule stromali si è resa evidente una condizione pro-infiammatoria che in vivo ha mostrato di promuovere processi neoplastici [44]. Come già altrove è stato anticipato TRPC3 è uno dei membri della famiglia dei TRP dei mammiferi. E’ una molecola dalle caratteristiche intriganti: sebbene siano espressi ubiquitariamente essi sembrano controllare in modo altamente specifico le funzioni del sistema cardiovascolare e del cervello mentre su molti aspetti funzionali della loro presenza in altri organi e tessuti ancora c’è molto da scoprire. 

Nei vertebrati l’infiammazione sostiene la maggior parte delle malattie provocando sofferenza con spostamento di fluidi attraverso le biomembrane, modificazioni delle funzioni muscolari e dolore. Alla base di questi processi ci sono cambiamenti qualitativi e quantitativi dei CI rilevati in numerose malattie: allergie, pielonefriti, coliti croniche, sofferenze polmonari acute, shock settico, eccetera. Nel dolore indotto dall’infiammazione emerge con chiarezza il ruolo cruciale dei cambiamenti nel trasporto attraverso i CI del sodio, del cloro, del calcio, del potassio, del TRP, del recettore purinergico e degli acidi. Mediatori di queste interazioni sono l’AMP ciclico (cAMP) e il GMP ciclico (cGMP), la segnalazione mediata da PI3K (fosfoinositide3-chinasi), la già menzionata MAPK, la modificazione da parte di ROS, l’ATP, la distruzione del citoscheletro e altri ancora [41]. Nelle malattie infiammatorie (autoimmuni, allergiche, da infezioni croniche) le perturbazioni nell’equilibrio idrosalino e negli scambi ionici tra gli spazi intra- ed extracellulari e tra i tessuti ricoprono una responsabilità patogenetica centrale. Qui recentemente sono state acquisite evidenze sul ruolo dei canali del TRP che si sono rivelati importanti per la fisiopatologia della risposta immunitaria. TRPC6 (il canale 6 del TRP) controlla le correnti del calcio negli immunociti e nei tessuti bersaglio influenzando la migrazione transendoteliale, la chemiotassi, la fagocitosi e il rilascio di citochine infiammatorie. Esso inoltre modula la sensibilità degli immunociti all’apoptosi e la suscettibilità agli insulti da Ischemia/Riperfusione (I/R) e da eccitotossicità [125]. Il canale 7 di TRP, identificato con la sigla TRPM7, è stato trovato ubiquitariamente nei tessuti di tutti i mammiferi e le sue forme aberranti sembrano ricoprire un ruolo cruciale in molte forme di tumore. La sua originalissima struttura e le sue caratteristiche biofisiche gli consentono il trasporto ionico bivalente in numerosi processi fisiopatologici. TRPM7 ricopre un ruolo di primo piano anche nell’omeostasi cellulare e sistemica del magnesio e rappresenta un attore chiave nello sviluppo embrionale, nell’ischemia e nelle malattie cardiovascolari. La sua sovraespressione è stata oggettivata nelle neoplasie della mammella e della vescica [49][57]. Anche se il meccanismo non è del tutto chiarito è evidente che la lidocaina sopprime alcune linee cellulari tumorali in cui questo canale transitorio è implicato e che inibisce la vitalità e la migrazione delle cellule di carcinoma mammario attraverso la regolazione del CI della famiglia TRPM7 che in questa e in altre forme di tumore è espressa in forma aberrante [101].

La recidiva di glioma maligno dopo l’intervento chirurgico è una circostanza sciagurata assai frequente. In cellule del glioma C6 del ratto una ricerca dell’Istituto di Neuroscienze e Neurobiologia della Scuola di Medicina di Atlanta ha previsto la registrazione delle attività dei canali transitori TRPM7. La loro inibizione indotta dalla lidocaina si è tradotta in una significativa diminuzione della crescita e della proliferazione delle cellule di glioma [93]. Gli stessi membri della sottofamiglia TRPM coinvolti in funzioni fisiologiche mostrano di poter svolgere ruoli importanti nel determinare condizioni patologiche tra cui alterazioni cardiovascolari e neurodegenerative, varie disfunzioni d’organo e numerosi processi oncologici [60][68][101]. Tutto questo giustifica la collocazione dei TRPM tra i bersagli per nuove strategie diagnostiche e terapeutiche. A proposito di queste ultime va sottolineato che tutti i membri della sottofamiglia TRPM hanno esibito una spiccata sensibilità alla lidocaina: in cellule umane di carcinoma mammario, ovarico e prostatico essa ha infatti inibito l’invasione e la migrazione metastatica attraverso la sottoregolazione dell’espressione di TRPV6 [67]. 

In questo capitolo l’infiammazione è chiamata in causa per lo più quale fattore significativo nello sviluppo del cancro e tra gli attori dell’interazione tra infiammazione e cancro spicca una proteina di 393 aminoacidi, detta “p53”. Essa protegge il patrimonio genetico cellulare offrendo la sua potente attività oncosoppressiva che si rende evidente anche in vitro: la sua introduzione in cellule cancerogene isolate può determinarne rapidamente il blocco della mitosi e la apoptosi. Invece varianti anomale di p53, dette “mutp53”, si repertano in numerosi tumori solidi. Oltre che sottrarsi al proprio ruolo di sentinella dell’integrità genomica le mutp53 possono imprimere ai processi tumorali drammatiche accelerazioni “suggerendo” alle cellule neoplastiche di interpretare i segnali molecolari dell’infiammazione come istruzioni a esprimere maggiore aggressività. Ciò avviene mediante la neutralizzazione dei fattori che controllano i segnali molecolari originati dai tessuti infiammati. Sottraendo tale effetto alle mutp53 le cellule neoplastiche reagiscono assai meno agli stimoli infiammatori e perdono buona parte della loro aggressività. Le cellule neoplastiche che esprimono mutp53 rispondono alle citochine infiammatorie accentuando il loro comportamento invasivo. Anche se al riguardo ancora non disponiamo di un numero sufficiente di studi richiamando quanto illustrato nel capitolo dedicato agli effetti degli AL sugli attori dell’infiammazione (34) si comprende quale preziosa protezione dal viraggio infiammazione/cancro ci si possa attendere dalle terapie neurali con AL. 

Presente in tutti i tipi cellulari, il già menzionato NF-κB è un fattore proteico di trascrizione coinvolto nella risposta a stimoli generici (citochine, radicali liberi, radiazione UV, antigeni  batterici e virali). Esso partecipa ai processi di plasticità sinaptica e gioca un ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria alle infezioni. Le sue disfunzioni sono collegate ad alcune neoplasie, a processi infiammatori, a patologie autoimmuni, a shock settici e infezioni virali. ASK1 (la Chinasi Regolatrice del Segnale dell’Apoptosi1) è coinvolta anch’essa nell’oncogenesi, nell’artrite reumatoide, in malattie neurodegenerative e cardiovascolari. In risposta a stimoli come l’afflusso di calcio e lo stress ossidativo ASK1 attiva la Chinasi N-terminale c-Jun (JNK). Le mutp53 alimentano l’attivazione di NF-κB e, contemporaneamente, smorzano l’attivazione di ASK1/JNK da parte della citochina TNFα. Questa azione dipende dal legame di mutp53 e dall’inibizione del gene oncosoppressore DAB2IP nel citoplasma [36][138]. L’informazione dell’attività infiammatoria cronica è recepita da p53 che, in risposta, promuove complesse operazioni per prevenire il viraggio dalla sofferenza tissutale all’oncogenesi. Sono note numerose interazioni di p53 con fattori pro-infiammatori come le specie reattive dell’O2 e dell’azoto, le citochine, gli agenti infettivi e le principali vie immunoregolatorie come quella del NF-kB. Tale complessa diafonia dipende fortemente dallo stato di p53 poiché diverse isoforme di p53 mediano risposte diverse e possono persino promuovere l’infiammazione cronica e il cancro a essa associato [31][33]. In vivo esiste un rapporto di antagonismo tra p53 e NF-κB: l’attivazione di quest’ultimo (connessa all’infiammazione suscitata da neoplasie, infezioni persistenti, agenti irritanti e sostanze secrete da cellule senescenti) reprime le normali funzioni antioncogene e antinfiammatorie di p53 [56]. Risulta perciò evidente il fatto che sia degno di nota che l’AL procaina e alcuni suoi derivati esprimono un buon grado di controllo sulla sovraespressione di NF-kB [177].

Non è ancora del tutto compreso il ruolo dei CI mitocondriali nella risposta infiammatoria mentre è nota la loro implicazione nella segnaletica pro-infiammatoria “di base” nella produzione di ATP, nell’omeostasi del calcio e nell’apoptosi [123]. Difetti funzionali a loro carico sono stati riscontrati su cellule immunitarie e non-immunitarie in malattie immunocorrelate a carico di diversi organi [175]. Il dolore associato alle infiammazioni è dovuto all’incremento dell’eccitabilità delle fibre sensoriali periferiche determinata da mediatori flogogeni. A sua volta tale incremento deriva dell’alterazione delle funzioni dei CI associati alle fibre sensoriali colpite. I CI detti “HCN” (Hyperpolarization-Activated Cyclic Nucleotide-Gated), specie l’isoforma HCN2, regolano la velocità di attivazione dei PdA nella regione cardiaca del pacemaker e nelle fibre nervose soggette a eccitarsi nelle condizioni dolorose di natura infiammatoria e neuropatica [84][98]. Chi intenda approfondire i temi trattati in queste ultime righe consulti l’articolo redatto da ricercatori coordinati dalla professoressa Marie Strickland dell’Università britannica di Southampton dal titolo “Relationships Between Ion Channels, Mitochondrial Functions and Inflammation in Human Aging” [148].

Nel modulo che comprende l’ampia gamma di vie di segnalazione mediante trasduzione del segnale intracellulare per regolare il comportamento e il destino delle cellule le già citate kinasi 1 e 2 correlate al segnale extracellulare (ERKs) concludono la cascata di fosforilazione della Proteina-Kinasi Attivata dai Mitogeni (MAPK).  Diversi stimoli inducono in vivo e in vitro la fosforilazione di ERKs. Abbiamo già visto come gli ERKs, una volta fosforilati, si trasferiscono nel nucleo ove attivano molti fattori di trascrizione, regolano l’espressione genica e controllano numerosi processi fisiologici tra cui la riparazione e la morte cellulare. L’anomala attivazione della via di segnalazione ERKs è strettamente correlata allo sviluppo e ai meccanismi metabolici delle lesioni da I/R nel cervello, nel cuore, nei reni e in altri organi [79]. Recentemente è emersa l’evidenza di segnalazioni disfunzionali di ERKs nelle malattie infiammatorie e pertanto è stato attribuito loro un ruolo importante nel suscitare l’espressione genica infiammatoria in risposta a infezioni e a danni cellulari o tissutali [106]. In questa luce risulta interessante che in ratti albini Sprague-Dawley la lidocaina inibisca sensibilmente sia la risposta infiammatoria sperimentale che il dolore provocati attraverso l’attivazione della via MAPK/ERKs/NF-κB [174].

L’Oncoanestesia, la nuova materia nata a supporto dell’Oncologia, studia l’impatto delle diverse forme di anestesia sullo sviluppo dei tumori. Tra i fattori immunomodulanti che rendono più probabile la diffusione metastatica dopo un intervento di chirurgia oncologica sono annoverati il dolore, la risposta allo stress e l’infiammazione conseguenti all’intervento [114]. Tra i mediatori più coinvolti nel meccanismo della sopravvivenza delle cellule tumorali residue e dello sviluppo delle metastasi sono annoverati IL-6, IL-1β, il TNF-α, il Fattore di Crescita dell’Endotelio Vascolare e il segnale di morte cellulare [163] sui quali, più o meno direttamente, gli AL esprimono un sensibile effetto modulatorio. Questo dato è emerso dopo interventi chirurgici per carcinoma mammario [24], per melanoma [23] e per carcinoma prostatico [165].

Ancora a proposito di vie di segnalazione che connettono i processi infiammatori all’oncogenesi, in anni recenti è stata identificata quella indicata con la sigla IL-6/JAK/STAT3. IL-6 è una delle interleukine che partecipano ai processi infiammatori mentre JAK è l’acronimo d, enzima che attiva STATs (Signal Transducer and Activator of Transcription Proteins). Otoiatri e chirurghi del collo dell’Università californiana di San Francisco hanno scoperto che in molti tipi di cancro la via di segnalazione IL-6/JAK/STAT3 sollecita la proliferazione, la sopravvivenza, l’invasività e la disseminazione di metastasi sopprimendo la risposta immunitaria antineoplastica. Il riscontro dell’iperattività di questa via di segnalazione nel contesto di un quadro tumorale è pertanto associato a prognosi sfavorevoli [70].

IL-6 rappresenta un attore biochimico di particolare rilevanza in numerosi processi patogenetici che a partire dall’infiammazione virano verso l’autoimmunità e il cancro. Vale la pena di rammentare che questa citochina occupa uno snodo cruciale per numerose funzioni fisiologiche e patologiche: essa è coinvolta nell’emopoiesi, nel metabolismo osseo, nello sviluppo embrionale, nelle risposte immunitarie (incluse quelle seguenti a infezioni da COVID-19) e autoimmunitarie, nell’infiammazione acuta e cronica e nel viraggio di queste ultime in direzione oncogenetica. Un recente studio nipponico sottolinea che, dato che IL-6 è un bersaglio di NF-κB, in cellule non immunitarie l’attivazione simultanea di NF-κB e STAT3 innesca un feedback positivo di attivazione di NF-κB sostenuto dall’asse IL-6-STAT3. Tale dinamica, indicata come “IL-6 amplifier”, può essere attivata da diversi iniziatori oncogenetici locali: tabagismo, obesità, infezioni, lesioni, senescenza, eccetera. Il modello sembra smentire la convinzione per cui l’autoimmunità e l’oncogenesi sono rispettivamente promosse dalla rottura della tolleranza immunitaria tessuto-specifica e delle mutazioni oncogeniche e suggerisce che, diversamente, gli iniziatori locali innescano le malattie promuovendo le interazioni tra cellule non immunitarie e cellule immunitarie [63]. Per questi motivi l’asse IL-6-STAT3 rappresenta un target assai interessante per il trattamento delle malattie e per fortuna, interferendo con le funzioni di IL-6 (e di conseguenza inibendo direttamente l’attivazione della via di segnalazione IL-6/STAT3) gli AL possono compromettere la sopravvivenza e la replicazione delle cellule tumorali [43]. Queste recentissime evidenze biomolecolari suonano a moderna conferma dell’intuizione “pre-cibenetica” dei professanti le Terapie con Anestetici Locali (TAL) secondo cui queste si rivelano risorse terapeutiche efficaci attraverso la soluzione di “circoli viziosi”: va rammentato che fu la Cibernetica a ribattezzare successivamente questi ultimi con il termine “feedback positivi”.

Anestesisti e oncologi afferenti a un gruppo di ricerca elvetico-statunitense hanno recentemente chiarito altri aspetti del rapporto tra infiammazione e cancro. MMP-9, enzima della famiglia delle metalloproteinasi, promuove la degradazione della matrice extracellulare e della lamina basale permettendo alle cellule neoplastiche di separarsi dal sito tumorale primario per costituirsi in metastasi. Il meccanismo è favorito dalla citochina pro-infiammatoria TNFα. E’ noto che gli AL lidocaina e ropivacaina sopprimono importanti aspetti funzionali del TNFα e, al tempo stesso, la secrezione di MMP-9 mostrando così la loro potenzialità nel prevenire l’invasione del cancro e le sue metastasi [122]. I risultati di alcune ricerche sembrano indicare che rispetto ad altri organi la lidocaina esprima un maggiore effetto antimetastatico a livello polmonare. Lo studio di un team statunitense ha ritenuto di identificare un importante target della terapia nell’intrappolamento extracellulare dei neutrofili (NETosis), processo in cui i neutrofili si degranulano dopo esposizione ad antigeni tumorali [118]. Il dato ha trovato ulteriori conferme [40][48] ed è degno di nota che il NETosis caratterizzi fortemente i processi biomolecolari implicati nella combinazione infezione-infiammazione-cancro. Ricerche ancora successive [178] hanno provato che nelle cellule di adenocarcinoma polmonare la lidocaina sopprime l’attivazione/fosforilazione delle AKT (proteine-segnale coinvolte in passaggi cruciali dell’oncogenesi), delle FAK (Focal Adhesion Kinase: enzimi coinvolti nella segnalazione dell’adesione e della separazione cellulare e nell’angiogenesi) e della Caveolina-1 (proteina presente sulla membrana e a livello degli organelli intracellulari coinvolta nella fisiologica messaggeria extra- intracellulare e nell’oncogenesi). Anche queste dinamiche biologiche sono suscitate, o per lo meno favorite, dalla citochina TNFα in contesti infiammatori. E’ interessante che alcuni studi indichino nella Caveolina-1, oltre che un attore di processi oncogenetici, anche uno dei principali regolatori della senescenza cellulare [172]. 

Gli Inhibitors of Growth (ING) costituiscono un’altra famiglia di proteine che coopera con p53 nella soppressione tumorale. Essi inibiscono l’avvìo e la progressione dei tumori mediante il blocco del ciclo cellulare e l’apoptosi partecipando alla risposte allo stress, regolando la replicazione del DNA, le risposte a danni genetici, contrastando la migrazione, l’invasione e l’angiogenesi delle neoplasie [66]. Nella famiglia dei “Fattori di Crescita Trasformanti β” il GDF15 (Growth/differentiation Factor 15) si distingue per l’importanza funzionale e per i suoi effetti pleiotropici. In molti studi è stata dimostrata la sua capacità di sopprimere le cellule neoplastiche [147]. Premettendo che nei pazienti sottoposti a chirurgia oncologica le anestesie pre-operatorie con AL statisticamente si associano a un indice più basso di mortalità, una ricerca giapponese del 2022 conclude che la lidocaina inibisce la crescita delle cellule tumorali mediante incremento dell’espressione di GDF15 [61].