20 Gen 17. Le Terapie con Anestetici Locali nelle malattie respiratorie (asma, infezioni respiratorie e Sindrome da Distress Respiratorio Acuto)
Claudio Dell’Anna
Nota dell’autore.
L’Utente può prendere visione di alcuni filmati. Quelli siglati (FTI1)(FTI2)… illustrano tecniche iniettive ma non hanno finalità didattiche poiché alcune registrazioni risalgono a molti anni fa e, nel corso del tempo, molte di esse (analogamente a quanto accade in Chirurgia e nelle farmacoterapie) sono state perfezionate. Qui sono offerte in visione solo per permettere all’Utente di comprendere quanto ampio sia il ventaglio d’azione della metodica e sincerarsi del fatto che i pazienti non mostrano di patire alcuna sofferenza nel corso della loro applicazione
In alcuni capitoli si riserva uno spazio per rendere omaggio a personalità che con il loro lavoro hanno lasciato il segno nella Storia della Medicina ed essendo questo sito web dedicato alle Terapie con Anestetici Locali (TAL) la scelta tende a cadere su quelli che (direttamente o meno, consapevolmente o meno) hanno offerto un contributo al loro sviluppo. In questo senso un autentico campione è il britannico Peter John Barnes, dal 1987 professore di Medicina Toracica presso il “National Heart and Lung Institute” di Londra. Egli vanta oltre 1500 articoli peer-review sull’asma, sulla Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO) e su numerosi argomenti correlati ed è annoverato tra i ricercatori più citati al mondo. E’ stato membro del Comitato Scientifico delle linee guida globali sull’asma e sulla BPCO e nel 2007 è stato eletto Fellow della Royal Society. Attivissimo come conferenziere presso l’American Thoracic Society, l’European Respiratory Society e il Royal College of Physicians ha ricevuto lauree honoris causa dalle Università di Ferrara, di Atene e di Tampere. Nel biennio 2013-2014 è stato Presidente della European Respiratory Society. Benché quasi ottantenne è ancora attivissimo e conduce ricerche mirate ad approfondire la conoscenza dei meccanismi cellulari e molecolari dell’asma, della BPCO e dei loro biomarcatori. Tra i tanti autorevoli studiosi della fisiopatologia respiratoria la mia attenzione si è rivolta a lui poiché è stato tra i primi ad accertare con evidenze sperimentali come le manifestazioni asmatiche siano determinate da interazioni neuro-immunologiche e questa costituisce una nozione basilare su cui si fondano le TAL. Di seguito riporto letteralmente l’abstract di una sua ricerca pubblicata su un numero del 1986 della rivista The Lancet (citata nella bibliografia in fondo al capitolo), epoca in cui la Neuroimmunologia annunciava la sua nascita con i primi vagiti:
“Nell’asma il danno epiteliale delle vie aeree, probabilmente causato da prodotti eosinofili, espone le terminazioni nervose afferenti delle fibre C. La loro stimolazione da parte di mediatori infiammatori come la bradichinina provoca un riflesso assonico locale con conduzione antidromica lungo i collaterali nervosi afferenti e rilascio di neuropeptidi sensoriali come la sostanza P, la neurochinina A e il Peptide Correlato al Gene della Calcitonina (CGRP). Questi sono potenti induttori della contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree, dell’edema bronchiale, dello stravaso di plasma, dell’ipersecrezione di muco e dell’infiltrazione e della secrezione di cellule infiammatorie. Pertanto i riflessi assonici potrebbero spiegare almeno buona parte della fisiopatologia dell’asma e questo potrebbe condurre a nuove strategie di trattamento” (Barnes PJ, 1986).
Il primo in assoluto ad avere indicato un possibile ruolo del Sistema Nervoso (SN) nell’edema e in certe forme di emorragia polmonare fu il fisiologo e neurologo Charles Brown-Sequard: ne segnalò l’insorgenza a seguito di lesioni sperimentali pontine inflitte a modelli di cavia [7]. Uno dei passi successivi sulla strada della conoscenza della fisiopatologia respiratoria fu sollecitato dall’enorme impressione che suscitò la notizia che un gas impiegato come arma chimica nella Grande Guerra, il fosgene, in pochi giorni aveva mietuto più di centomila vittime. Una volta inalato il gas si combina con i fluidi biologici presenti nelle vie respiratorie scomponendosi in anidride carbonica e acido cloridrico. Quest’ultimo dissolve le citomembrane epiteliali e le vie respiratorie si allagano di fluidi biologici e di sangue portando a morte per insufficienza respiratoria. Protagonisti di quella ricerca apripista alle successive conoscenze furono il farmacologo svizzero Ernst Laqueur e il neurofisiologo olandese Rudolf Magnus. Per i suoi studi sul testosterone e altri ormoni il primo è annoverato tra i padri dell‘Endocrinologia mentre Magnus, neurofisiologo all’Università di Utrecht, è ricordato per gli studi sulle funzioni cerebellari e i disordini tonico-posturali. Quando il comune interesse sugli effetti di quel micidiale gas fece incontrare i due scienziati si dimostrò particolarmente fortunata la combinazione delle loro diverse competenze. Essi infatti studiarono sia gli effetti citolitici diretti dell’inalazione del fosgene da parte di conigli e ratti sia l’effetto protettivo che in quei modelli sperimentali poteva offrire la preventiva denervazione simpatica e vagale [35]. Il nesso tra alcune funzioni nervose e le gravi infiammazioni respiratorie venne così accertato. I risultati dello studio di Laqueur e Magnus stimolarono in tutto il mondo numerose ricerche sull’applicazione di neuroablazioni e di altri interventi neurali in diverse patologie respiratorie. Il tisiatra fiammingo Franz Van Goidsenhoven era già noto per le sue osservazioni sugli effetti sulla tubercolosi polmonare di un antibiotico isolato nel 1943: la streptomicina. In alcune malattie respiratorie dopo avere praticato numerose stellectomie, cioè ablazioni del Ganglio Stellato (GS), sperimentò nell’asma il Blocco del Ganglio Stellato con Anestetici Locali (BGSAL) segnalandone l’efficacia nel 1949 [72]. Poco tempo dopo lo spagnolo Manuel de Figueroa Taboada effettuò analoghi trattamenti su un numero rilevante di asmatici confermando i suoi risultati [17] e alle stesse conclusioni pervenne anche il pneumologo tedesco Helmut Martini [40] mentre in altre realtà cliniche e sperimentali si proseguì ad applicare anche la stellectomia [65]. Il punto cruciale era l’identificazione del coinvolgimento del SN in passaggi importanti della fisiopatologia respiratoria. Il BGSAL venne applicato in diverse altre malattie respiratorie come lo shock settico pleuropolmonare e la tubercolosi, fronti su cui si applicarono particolarmente gli studiosi sovietici [59][44]. I tedeschi Alfred Pierach e Konrad Stotz documentarono l’efficacia del BGSAL in numerosi casi di edema polmonare di varia eziologia [54]. Nel 1953 l’internista Ernst Nevermann e il chirurgo toracico Holger Penzholz, anch’essi tedeschi, pubblicarono un report di 143 casi clinici trattati con BGSAL in cui si segnalava che numerosi casi di asma avevano risposto favorevolmente al trattamento. Sulla rivista medica tedesca Terapia Moderna venne descritto il caso di un paziente terminale per insufficienza respiratoria da edema polmonare rianimato grazie al BGSAL [67]. Più tardi un gruppo di ricerca moscovita affrontò con robuste argomentazioni statistiche e fisiopatologiche il tema dell’efficacia del BGSAL nell’edema polmonare acuto [58] mentre negli anni Sessanta si tornò sulla vecchia pista aperta da Brown-Sequard, da Laqueur e da Magnus inducendo in modelli animali l’Edema Polmonare Neurogeno (EPN) sia mediante lesioni nervose sperimentali [70] che mediante inalazione del gas fosgene [32]. In entrambi i casi si rese evidente l’utilità del BGSAL effettuato successivamente o precedentemente all’induzione della sofferenza polmonare. Negli anni che seguirono l’impressionante sviluppo della Biologia Molecolare impose il “recettore” e la combinazione recettore/ligando al centro dell’interesse della ricerca biomedica e non sembra causale che da quel momento diminuì sensibilmente il numero e la qualità di osservazioni del segno di quelle che sopra ho menzionato. Trascorsero anni prima che settori della comunità scientifica aperti ad altre opzioni recuperassero quel prezioso bagaglio per implementarlo con nuove conoscenze.
Una ricerca del 1969 accertò che in un’altissima percentuale di craniolesi deceduti entro pochi minuti dal trauma l’autopsia riscontrava un grave edema polmonare [63] e oggi è noto che in soggetti con lesioni cerebrali e/o spinali le interazioni tra SN e polmone, che possono esprimersi in entrambi i sensi di marcia, innescano circoli viziosi capaci di aggravare la prognosi. I più importanti disturbi polmonari che si verificano dopo lesioni cerebro-spinali sono il già menzionato Edema Polmonare Neurogeno (EPN), la Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS) e la Polmonite Associata a Ventilazione Meccanica (PAVM) mentre i disturbi del Sistema Nervoso Centrale (SNC) conseguenti a sofferenza polmonare includono l’ipossia cerebrale e l’ipertensione intracranica. Sebbene i meccanismi sottostanti non siano del tutto chiariti alcuni elementi sono oggi noti e orientano il medico clinico nelle scelte terapeutiche.
Per la sofferenza respiratoria acuta consecutiva a trauma cranico sono state avanzate due tesi patogenetiche: quella del “danno da esplosione” (che punta il dito sugli aspetti più strettamente neurogeni) e quella del “doppio colpo” (che sottolinea prevalentemente aspetti immuno-infiammatori). Le due tesi sono tra loro perfettamente compatibili poiché ormai è noto che in vivo le patologie infiammatorie si basano largamente su dinamiche innervate. La tesi del “danno da esplosione”, invocata per la prima volta dagli americani James Theodore ed Edward Robin, attribuisce all’iperattività del Sistema Simpatico (SS) e all’eccesso di catecolamine la responsabilità dell’aumento della pressione venosa polmonare, la rottura delle membrane alveolo-capillari e il conseguente edema polmonare [66]. La tesi dei due americani venne successivamente confermata dal Gruppo di Studi Pneumologici diretto dalla professoressa Beate Rassler dell’Istituto di Fisiologia dell’Università tedesca di Leipzig “Carl Ludwig” [56]. Ulteriori conferme sulla responsabilità dell’iperattività del SS nella genesi dell’EPN sono pervenute da brillanti studi multicentrici condotti dall’Istituto di Fisiologia dell’Accademia delle Scienze di Praga in collaborazione col Centro di Ricerche Cardiovascolari e con l’Istituto di Endocrinologia dell’Università della stessa città [61][62] e dal Dipartimento di Medicina Respiratoria dell’Ospedale Universitario Ateniese [33]. La tesi del “doppio colpo” sottolinea invece come la risposta infiammatoria sistemica svolga un ruolo determinante nello sviluppo della sofferenza polmonare. Alla lesione cerebrale segue rapidamente l’infiammazione intracranica e microglia e astrociti liberano numerose citochine pro-infiammatorie che raggiungono il circolo sistemico grazie all’aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica (“first hit“: il primo colpo). Le procedure successivamente applicate nei reparti di Terapia Intensiva ai pazienti craniolesi (Ventilazione Meccanica = VM, interventi neurochirurgici, eccetera) e/o le frequenti complicanze a cui quei pazienti sono esposti (infezioni locali, sepsi) sollecitano la produzione di una seconda ondata di messaggeri infiammatori che può essere considerata “the second hit” (il secondo colpo) a causa del quale la funzionalità respiratoria precipita drammaticamente. Luciana Mascia, professoressa associata all’Università degli Studi di Torino presso il Dipartimento di Anestesiologia e Rianimazione dell’Ospedale San Giovanni Battista, è stata forse la prima a proporre il modello “double hit” appena descritto [41] che è risultato confermato da studi condotti dal Dipartimento Universitario di Toulouse [45] e dal Clinical Research Group in Neurocritical Care dell’Università colombiana di Pamplona [9]. Negli anni Trenta il neurofisiologo sovietico Alexandr Dmitrievic Speranskij, tutt’oggi pressoché sconosciuto al di fuori degli ambienti medici professanti la forma di TAL nota come Terapia Neurale secondo Huneke (TNH), invocò un modello patogenetico che prevedeva come un “primo colpo” stabilisse una condizione di suscettibilità dell’organismo a nuovi stimoli mentre un “secondo colpo” rende palese la fragilità biologica fino ad allora non manifesta determinando malattie conclamate. Chi scrive ignora se Luciana Mascia si sia ispirata al modello dello studioso sovietico o se non ne fosse a conoscenza e, in ogni caso, il suo merito scientifico resta indiscusso. Ma quello appena accennato non è l’unico aspetto che conferisce valore alle idee di Speranskij. Il modello “double hit” proposto da Mascia prevede tra il primo e il secondo “colpo” un brevissimo intervallo temporale poiché tra il trauma cranico e le necessarie procedure chirurgiche e di terapia intensiva erogate al paziente generalmente non passano che poche ore. Invece nel 2012 uno studio di coorte retrospettivo di 20 anni condotto su soggetti con anamnesi remota di trauma cranico pervenne a conclusioni assolutamente clamorose: nella popolazione studiata si registrò a variabilissima distanza di tempo dal trauma un sensibile aumento dell’incidenza di diverse forme di sofferenza polmonare acuta e comorbidità con l’insufficienza cardiaca congestizia, l’ipertensione, la BPCO, l’insufficienza renale cronica, l’insufficienza epatica, il maggiore rischio di sepsi, la disfunzione multiorgano (MOF) e la morbilità/mortalità post-operatoria. La ricerca venne condotta dal Dipartimento di Neurologia e Terapia Intensiva della Thomas Jefferson University di Philadelphia diretto dal professor Fred Rincon [57] e le sue osservazioni riconducono immediatamente a quelle dello studioso sovietico quando tra il primo e il secondo “colpo” applicati ai suoi modelli sperimentali lasciò trascorrere lunghi intervalli di tempo: nonostante la distanza temporale emersero ugualmente varie manifestazioni patologiche a carico di ogni organo e apparato. Nel capitolo dedicato alle TAL nei disordini del trofismo (20) il suo prezioso contributo scientifico sarà descritto più in dettaglio.
Per quanto le malattie respiratorie si manifestino con modalità diverse e siano sostenute da fattori eziologici differenti molte di esse condividono aspetti patogenetici più numerosi di quanto abbiamo immaginato anche nel passato prossimo. Sia per ciò che riguarda il quadro sintomatico che il sottostante complesso di dinamiche infiammatorie neurogeniche sembrerebbe che a fare la maggiore differenza sia il “dominio temporale”. Per un inquadramento generale formulato su questa premessa suggerisco la lettura dell’articolo di David Groneberg e dei suoi Collaboratori della Otto Heubner Centre of Pneumology and Immunology, Charité School of Medicine, Free University and Humboldt-University di Berlino: “Neurogenic Mechanisms in Bronchial Inflammatory Diseases” [28].
In questo capitolo saranno affrontate distintamente le problematiche respiratorie croniche come l’asma e quelle acute e acutissime come la ARDS. La differenza rappresentata dal dominio temporale nei due gruppi di malattie si riflette sul ruolo che nella patogenesi riveste il sistema nervoso: nelle prime la cronicità si declina anzitutto con fenomeni di sensitizzazione e di plasticità neuronale con la modificazione del rapporto tra compagine nervosa ed epitelio respiratorio [21] e la realizzazione di circoli viziosi di interazione neuroimmunologica che configurano l’infiammazione neurogenica [2][53][21]. Rispetto ad altre malattie respiratorie l’asma allergica presenta una caratteristica squisitamente immunologica: la prevalenza del ruolo della linea cellulare degli eosinofili. Rispetto all’asma cronica, collocata al capo opposto del dominio temporale, le sofferenze respiratorie acute si esprimono come veloci cascate di eventi infiammatori che nella ricerca sperimentale sono riprodotte attraverso i modelli dell’inalazione di acido cloridrico, l’induzione di sepsi o l’applicazione di lipopolisaccaride (LPS). Estremamente interessante è l’evidenza che quasi da un secolo tanto le malattie respiratorie allergiche croniche come l’asma quanto le malattie acute come le ARDS hanno dimostrato di rispondere alle TAL, termine questo in cui è inclusa la TNH.
Almeno per un aspetto la fisiopatologia dell’asma chiama in causa il meccanismo del “riflesso assonale”. Come è stato già anticipato all’inizio del capitolo attività eosinofile determinano lesioni epiteliali delle vie aeree con esposizione delle terminazioni nervose afferenti delle fibre C. La loro stimolazione da parte di mediatori infiammatori suscita un riflesso assonale locale con conduzione antidromica lungo le fibre nervose afferenti le cui cellule rilasciano Sostanza P, Neurochinina A e CGRP (quante volte abbiamo già visto questa interazione neuro-immunologica!). I citati neuropeptidi inducono contrazione dei muscoli lisci delle vie aeree, edema della mucosa bronchiale, stravaso di plasma, ipersecrezione del muco e infiltrazione di cellule infiammatorie [2]. La risposta infiammatoria neurogena così innescata stabilisce un legame bidirezionale tra nervi e immunociti delle vie aeree sostenendo lo stato di cronicità. Nelle vie aeree dei mammiferi una popolazione di nervi eterogenea per calibro, grado di mielinizzazione e proiezione nervosa centrale si costituisce nell’innervazione sensoriale definita “non-colinergica non-adenergica” (NANC) le cui fibre provengono per lo più dal ganglio nodoso e da altri gangli vagali [24]. Una minor quota di nervi sensoriali proviene dai Gangli della Radice Dorsale (DRG) [64]. Mediatori infiammatori endogeni e/o esogeni sollecitano i nervi delle vie aeree che si attivano per via ortodromica (cioè verso centri nervosi superiori) e antidromica (verso le grandi e piccole vie aeree) determinandovi infiammazione e broncocostrizione e promuovendo il rimodellamento dell’assetto neurale locale [73]. E’ stata osservata anche una seconda modalità d’azione che trae origine dai nervi delle vie aeree sensoriali: in risposta a stimoli periferici nel tratto respiratorio può attivarsi un meccanismo locale che induce i nervi a esprimere neuropeptidi proinfiammatori come il CGRP e la Sostanza P [13]. Poiché i recettori per questi neuropeptidi si trovano nelle pareti dei vasi, nei muscoli lisci bronchiali, nell’epitelio respiratorio e intorno alle ghiandole mucose la stimolazione dei neuroni sensoriali e il rilascio di neuropeptidi da parte loro dà luogo a infiammazione con iperemia, edema, ipersecrezione mucosa e contrazione dei muscoli lisci bronchiali. Le fibre nervose sensoriali possono anche proiettare ai gangli intrinseci delle vie aeree [49] che, in risposta alle tachichinine, si depolarizzano [48][4]. Tra i tanti neuropeptidi immagazzinati dai nervi delle vie aeree quelli espressi dai nervi sensoriali contribuiscono più di altri all’infiammazione neurogenica e i loro effetti su numerose cellule respiratorie effettrici sono noti sia in vitro che in vivo. L’infiammazione induce nelle vie aeree la secrezione di sostanze di origine non-neurale [3] che sollecitano il rilascio di neuropeptidi dalle fibre nervose sensoriali in malattie come l’asma o la BPCO [12]. Tali sostanze sollecitano anche l’aumento dell’espressione dei recettori neuropeptidici su cellule bersaglio neuronali rendendole ancora più sensibili agli stimoli flogogeni attraverso quel processo di sensitizzazione a cui è dedicato un capitolo del sito (31).
Nell’infiammazione cronica asmatica resta ancora non del tutto chiarita la natura della iperreattività delle vie aeree che persiste tra una crisi e l’altra. A seguito di stimolazioni aspecifiche l’interazione neuro-immunitaria bidirezionale svolge sicuramente un ruolo patogenetico importante: essa determina maggiore restringimento delle vie aeree nel contesto delle quali si verifica l’infiltrazione, l’attivazione e la degranulazione di diversi tipi di immunociti. Nelle interazioni neuroimmunitarie fin qui menzionate le neurotrofine si sono dimostrate importanti mediatori [15][50]. Queste proteine (che non vanno confuse con i Nerve Growth Factors) regolano crescita, morfologia, eccitabilità e sinaptogenesi di popolazioni neuronali. Esse sono prodotte dalle cellule presenti nel distretto infiammato, modulano la funzione di diversi sottoinsiemi di leucociti e, allo stesso tempo, sollecitano l’espressione dei neuropeptidi da parte delle cellule nervose sensoriali. A loro volta i neuropeptidi causano contrazione della muscolatura liscia, vasodilatazione e ipersecrezione di muco col risultato della bronco-ostruzione. Espressi dagli elementi nervosi che entrano in contatto con sostanze irritanti, i neuropeptidi modulano la produzione di molecole pro-infiammatorie da parte dei leucociti [50]. L’attivazione di neuroni sensitizzati (resi perciò ipereccitabili) conduce alla bronco-ostruzione attraverso due distinti meccanismi: mediante il riflesso centrale con attivazione dei nervi efferenti parasimpatici e, simultaneamente, attraverso il riflesso assonale locale con rilascio da parte delle terminazioni nervose afferenti di tachichinine e di altri mediatori pro-infiammatori quali la Sostanza P e la Neurochinina A [8][42]. Studi condotti nella Divisione delle Malattie Allergiche della Mayo Clinic di Rochester (USA) hanno indicato che trattamenti aereosol a base di lidocaina consentono ai soggetti sofferenti di asma cronica riduzioni anche sensibili delle cure steroidee [30].
Non c’è dubbio che nelle malattie infiammatorie delle vie aeree l’attività delle fibre nervose afferenti svolga un ruolo cruciale. Secondo David Groneberg, professore di Medicina presso l’Università “Goethe” di Francoforte le cui ricerche già sono state citate nelle righe sopra, meriterebbero più attenzione i meccanismi di sensibilizzazione nervosa afferente, il ruolo dei canali ionici neuronali e le interazioni tra immunociti ed elementi nervosi poiché le proprietà funzionali di questi ultimi potrebbero costituire il target per nuove strategie terapeutiche [28]. Trattandosi di elementi tutti sensibili all’effetto modulatorio degli AL, come è possibile apprendere dalla lettura del capitolo dedicato alle dinamiche infiammatorie (34), il suo può essere interpretato come un sollecito all’applicazione delle TAL nelle malattie respiratorie! Per certi versi la sua idea è stata raccolta da un team di ricercatori dell’università georgiana di Tblisi che nel 2006 ha proposto il concetto di “neuroasthma” e applicato interessanti protocolli di monoterapia basati sull’uso di carbamazepina e/o acido valproico che, notoriamente, sono farmaci indicati nel controllo delle epilessie [38][39].
Prima si è fatto cenno al fatto che un elemento cruciale nel meccanismo fisiopatologico dell’asma è rappresentato dall’eosinofilia delle vie aeree, condizione che si realizza a motivo della più lunga sopravvivenza degli eosinofili. Almeno in parte tale indesiderata longevità è spiegata dalla produzione da parte di macrofagi, mastociti, cellule endoteliali e fibroblasti di Granulocyte Macrophage-Colony Stimulating Factor (GM-CSF), glicoproteina dagli aspetti funzionali simili a quelli delle citochine [31]. In epoca recente sono stati acquisiti numerosi dettagli sulla relazione tra sistema vagale ed eosinofilia [46][20] e, per quanto riguarda quest’ultima, le citochine IL-5, IL-13 e le “allarmine” IL-33 e Thymic Stromal Lymphopoietin (TSLP) sono annoverate tra le corresponsabili dell’interazione neuroimmunologica [14]. Già dalla fine degli anni Ottanta è noto che la lidocaina è in grado di contrastare significativamente l’eosinofilia: l’esposizione degli eosinofili per almeno 24 ore a dosaggi di lidocaina inferiori a quelli impiegati con finalità antiaritmiche accelera sensibilmente l’apoptosi degli eosinofili tanto che gli autori di una ricerca hanno dichiarato che “la lidocaina e i suoi derivati possono rappresentare una nuova classe di agenti terapeutici per il trattamento di pazienti con malattie allergiche” [52]. In un convegno di Immunoallergologia tenutosi a Roma nel 2011 illustrai otto casi di asma allergica trattati mediante blocchi bilaterali con l’AL lidocaina del ganglio sfenopalatino. Tutti i casi presentavano all’anamnesi esiti chirurgici (turbinatectomie, rinosettoplastiche, adenoidectomie) e spirometrie francamente patologiche oltre a un grado elevato di eosinofilia. Le spirometrie registrate 5 minuti, 40 minuti, 12 ore e 4 giorni dopo il trattamento erano sensibilmente migliorate in 5 casi e modestamente migliorate nei rimanenti 3. L’eosinofilia (misurata 7 giorni dopo il trattamento) era migliorata sensibilmente in 6 casi e modestamente in 2. In quel convegno illustrai anche 2 casi di sindrome sinu-bronchiale, entrambi con poliposi nasale recidivante operata più volte, migliorati sintomatologicamente dopo i blocchi con AL del ganglio sfenopalatino [18] (FTI3). Il dibattito che seguì al mio intervento fu vivace: numerosi colleghi (per lo più immunologi) avanzarono la tesi che l’effetto terapeutico fosse verosimilmente associato alla modulazione dell’attività vagale e al conseguente contenimento dell’eosinofilia mentre altri (per lo più inseriti nel solco di esperienze di TNH) proposero che il blocco sfenopalatino abbia potuto anche “smorzare” le afferenze patogene dalle lesioni chirurgiche ORL preesistenti all’insorgenza dell’asma. Pur provenendo da due diversi fronti di ragionamento giudicai le due tesi perfettamente compatibili: la prima traeva conforto da conoscenze acquisite in quello stesso 2011 [2] e in altre che sarebbero seguite in anni successivi [11][5] mentre la seconda già da tempo era stata formulata in forma compiuta dall’odontoiatra e ORL austriaco Franz Hopfer nel capitolo “Asthma Bronchiale & Neuraltherapy” del volume “Neural Therapy, Reflex Zones and Somatotopies: a Key to the Diagnostic and Therapeutic Understanding of Man’s Ills” [29]. Hopfer offre per l’asma una rassegna di possibilità terapeutiche con l’impiego di AL: dalla “semplice” applicazione dei ponfi cutanei parasternali e paravertebrali alla ricerca di foci irritativi (“Campi di Disturbo” = CdD secondo il lessico storico della TNH) capaci di suscitare manifestazioni cliniche a varia distanza da essi.
La Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS) è un quadro di insufficienza respiratoria su base infiammatoria che può manifestarsi improvvisamente tanto in soggetti portatori di pneumopatia cronica che in soggetti con normale funzionalità polmonare. Può essere sostenuta da patologie diverse che abbiano in comune la rapida produzione e l’accumulo di liquidi nei polmoni con conseguente riduzione della ossigenazione del sangue. In queste circostanze emerge quasi sempre la necessità della Ventilazione Meccanica (VM) e della somministrazione di ossigeno e pertanto il paziente deve essere assistito in Terapia Intensiva. Qualsiasi stimolo che danneggi i polmoni può causare ARDS: sepsi, polmoniti, inalazione di acido gastrico, ustioni, traumi e/o interventi di chirurgia toracica, annegamento, pancreatiti, inalazione di fumi o gas tossici, inalazione di elevate concentrazioni di ossigeno, assunzione di dosi elevate di numerose sostanze (eroina, metadone, acido acetilsalicilico e altre ancora), ipotensione arteriosa grave ed embolia polmonare. La stessa VM può suscitare o peggiorare la ARDS. La sua incidenza è cresciuta drammaticamente in tutto il mondo dal dicembre del 2019 a causa della pandemia da SARS-CoV-2 causando un numero impressionante di vittime. Le citochine rilasciate nelle fasi iniziali dell’infiammazione aumentano l’espressione delle molecole di adesione favorendo l’accumulo dei Granulociti Polimorfonucleati (GPM) e la loro adesione alle cellule endoteliali inducendo il danno dei vasi polmonari. Le fasi successive dell’infiammazione delle vie aeree ricalcano quanto già è descritto nel capitolo dedicato alle TAL nelle dinamiche generali dell’infiammazione (34). In vari modelli animali di ARDS gli Anestetici Locali (AL) hanno espresso preziosi effetti protettivi grazie alla loro potente azione antinfiammatoria. Nei polmoni di conigli instillati di sostanze acide la lidocaina e.v. ha mitigato la fase tardiva del danno riducendo l’accumulo di GPM nel polmone e la loro produzione di anioni superossido e di radicali liberi. Il minore danno endoteliale ha determinato a sua volta la riduzione dell’edema polmonare. Dopo installazione di HCl tracheale il miglioramento della funzione polmonare ottenuto grazie alla lidocaina è stato valutato sul piano della pressione parziale di O2, sulla compliance e sulle resistenze al flusso aereo. E’ stato ipotizzato che tali effetti protettivi rappresentassero il risultato complessivo dell’inibizione funzionale dei GPM [51]. Lo stravaso di albumina nei polmoni dei conigli provocato dall’instillazione di HCl è stato attenuato dalla lidocaina e.v. e sono diminuiti i livelli di citochine nel liquido di lavaggio broncoalveolare rispetto al gruppo di controllo [68]. Il pretrattamento con lidocaina in un modello di sepsi nel ratto ha attenuato gli effetti dell’endotossina nell’aderenza, nell’attivazione e nella migrazione dei GPM al sito infiammatorio e ne ha rallentato il metabolismo (parametro questo valutato dalla minore produzione di radicali liberi). In ratti pretrattati con lidocaina è risultata inibita l’adesione dei GPM alle cellule endoteliali e il rilascio di istamina con effetto di tamponamento della iperpermeabilità del microcircolo [60]. Risultati analoghi erano già stati registrati in modelli sperimentali su conigli [43]. In conigli con sofferenza polmonare indotta da iperossia l’infusione e.v. di lidocaina a concentrazioni plasmatiche di rilevanza sistemica ha ridotto l’espressione di fattori chemiotattici (C3a, C5a, TNF-α, IL-1β) e l’accumulo di GPM nel liquido di lavaggio broncoalveolare rispetto al gruppo di controllo. Inoltre i GPM dei conigli trattati hanno mostrato una marcata riduzione della chemiluminescenza (indice diretto del loro rilascio di radicali liberi). I conigli trattati con lidocaina hanno sviluppato edema polmonare e stravaso di albumina di assai minore entità rispetto al gruppo di controllo e successivamente sono state rilevate alterazioni istopatologiche del danno polmonare sensibilmente meno marcate [69].
Analogamente a quanto avviene per il cuore (14) e il SNC (15) anche nelle patologie polmonari sussiste il problema del danno da Ischemia/Riperfusione (I/R) che risulta associato a sensibile incremento della morbilità e della mortalità. Il primo studio sistematico sugli effetti della lidocaina su un modello di danno I/R a carico del polmone è stato condotto nell’Università texana “Health Center” di Tyler ove polmoni di ratti sono stati isolati e perfusi a flusso costante con albumina sierica bovina e ventilati con O2 al 95% miscelato con CO2 al 5%. E’ stata provocata ischemia polmonare interrompendo la perfusione per 60 minuti e facendo seguire 10 minuti di riperfusione. Nei polmoni sofferenti per il danno I/R la lidocaina a dosaggi di 5 mg/kg ha attenuato in modo significativo l’aumento del rapporto peso polmonare umido-secco, la pressione arteriosa polmonare e la pressione di picco delle vie aeree rispetto al controllo [16]. In una ricerca del 2008 dopo iniezione intrapolmonare di LPS in modelli di ratto negli estratti nucleari è aumentata significativamente l’espressione di NF-kappaB e la concentrazione di TNF-α e IL-6 nel siero e, inoltre, il successivo esame istopatologico ha mostrato profonde alterazioni della struttura del polmone. Insufflata preventivamente nell’albero respiratorio la lidocaina ha attenuato il danno polmonare indotto da LPS attraverso l’inibizione dell’attivazione di NF-kappaB e il rilascio di citochine manifestando la sua potente attività antinfiammatoria nell’endotossiemia [23]. Il dato è stato successivamente confermato: in ratti con endotossiemia sperimentale l’inalazione o la somministrazione e.v. di lidocaina ha attenuato la risposta infiammatoria riducendo il livello ematico nel liquido di lavaggio broncoalveolare dei mediatori pro-infiammatori [26]. I recenti progressi della Biologia Molecolare hanno permesso di riconoscere i microRNA (miRNA) nel doppio ruolo di regolatori del danno da I/R e di bersaglio di quest’ultimo. Il danno da I/R è, tra l’altro, coinvolto nella patogenesi del rigetto d’organo. Mentre da tempo ne è stata dimostrata l’attività antinfiammatoria in diversi tessuti ancora fino al 2016 non era stata studiata la capacità di modulazione della lidocaina sui miRNA. In quell’anno una ricerca del Dipartimento di Biochimica e Biologia Molecolare dell’ospedale madrileno “Gregorio Marañón” mirò a valutare in un modello di autotrapianto polmonare in modelli suini il ruolo dei miRNA nello sviluppo del danno da I/R polmonare e gli effetti della lidocaina. La ricerca appurò che il danno da I/R polmonare determina importanti disordini della regolazione del miRNA che possono essere sensibilmente contenuti dalla somministrazione continua e.v. di lidocaina in ragione di 1,5 mg/kg/h [55].
Come è stato detto la VM è una procedura routinaria nei reparti di Terapia Intensiva gravata dal pericolo di indurre infiammazioni che sovente causano sofferenza polmonare acuta come la ARDS. Nel 2013 uno studio sperimentale e clinico condotto da anestesisti cinesi ha provato la possibilità di impedire l’insorgenza dell’Edema Polmonare Neurogeno (EPN) mediante applicazione preventiva del Blocco del Ganglio Stellato con Anestetici Locali (BGSAL) [36]. Recentemente è stato comprovato il decremento della risposta infiammatoria indotta da VM nei topi dopo somministrazione di lidocaina e.v. e sono stati misurati i livelli di citochine, di neutrofili e di molecole di adesione intracellulare ICAM-1 nel plasma e negli omogenati polmonari. Negli animali trattati si è registrata una netta inibizione delle citochine infiammatorie, delle ICAM-1 e la riduzione dell’afflusso di neutrofili mentre sono risultati aumentati i livelli plasmatici e polmonari dell’interleuchina anti-infiammatoria IL-10 rispetto al gruppo di controllo [71]. In anni recentissimi due team di ricercatori cinesi si sono distinti sul fronte dell’applicazione del BGSAL nelle malattie respiratorie acute: nel Dipartimento di Anestesiologia e Medicina d’Urgenza dell’Ospedale Universitario di Harbin è stato provocata una sofferenza polmonare acuta in conigli mediante iniezione intratracheale di acido cloridrico. Successivamente gli animali sono stati divisi in tre gruppi che hanno rispettivamente ricevuto un trattamento di stimolazione vagale, l’iniezione e.v. di tetraidroaminoacridina e il BGSAL. Sono stati rilevati gli effetti dei diversi trattamenti nell’infiammazione polmonare, in quella sistemica e nei disturbi funzionali. Dopo l’esposizione all’acido cloridrico si registrò la prevalenza dell’attività simpatica (mediante valutazione delle modificazioni significative nella frequenza di scarica simpatico/vagale cervicale e della variabilità della frequenza cardiaca) e il BGSAL si è dimostrato sensibilmente più efficace degli altri trattamenti nel ridurre la sofferenza polmonare [37]. Nel Dipartimento di Anestesiologia dell’Ospedale Universitario di Nanchang in 90 ratti maschi la sofferenza polmonare è stata provocata mediante induzione di sepsi e, anche qui, gli animali sono stati divisi in tre gruppi uno dei quali è stato trattato mediante BGSAL. Su tutti i gruppi sono stati effettuati numerosi prelievi ematici allo scopo di valutare con il metodo ELISA la concentrazione di TNF-α, IL-6 e IL-10. Successivamente i ratti sono stati sacrificati ed è stato misurato il rapporto ponderale del tessuto polmonare umido/secco, eseguite valutazioni microscopiche, determinata l’attività della mieloperossidasi e misurata l’espressione di NF-κB p65. Tutti i parametri valutati indicavano nel gruppo di ratti trattato con BGSAL una significativa riduzione della sofferenza polmonare [10].
Al termine di questo capitolo dedicato alle patologie respiratorie è opportuno porsi un quesito: costituisce forse una novità nel panorama medico l’impiego terapeutico degli AL in malattie respiratorie croniche come l’asma e nelle forme acute come l’ARDS? Che la risposta sia “no” già si potrebbe evincere dalle righe di apertura di questo capitolo in cui è stata riportata letteratura internazionale sull’efficacia del BGSAL, ben documentata decenni or sono, nell’asma e nelle ARDS. Già negli anni Sessanta del XX° Secolo Peter Dosch, il medico che raccolse l’eredità dei fratelli Huneke, aveva indicato per la cura dell’asma la TNH [19] ma è il ventennio Settanta-Ottanta che è particolarmente ricco di osservazioni dello stesso segno. All’inizio del decennio Settanta il primario dell’Ospedale Evangelico di Vienna, professor Rudoplh Emich, aveva segnalato l’efficacia della TNH in numerose malattie tra cui l’asma [22]. In quegli anni i rinolaringoiatri Constantin Braemer e Rudolph Wander avevano indicato le infiammazioni acute e pregresse delle vie aeree superiori e dei seni mascellari quali starter patogenetici per numerose forme morbose, fra cui l’asma, e la possibilità di bonificarli mediante infiltrazioni dell’AL procaina [6][74]. Nel link (11) è descritta la natura e l’importanza di tali starter patogenetici che i fratelli Huneke indicarono con il termine Campo di Disturbo (CdD). Nel 1975 il professor Walter Krause, Direttore dell’Istituto Universitario di Anatomia di Vienna e appassionato professante la TNH, aveva pubblicato “L’innervazione delle alte e basse vie respiratorie” [34] e alcuni anni dopo il professor Alfred Gisel, anch’egli anatomista presso l’università Viennese, aveva apposto la sua firma a “Sistema Nervoso Vegetativo e Allergia” [27]. Winfried Muhri, internista a Graz, fu l’autore di “Asma bronchiale e Neuralterapia” in cui descrisse gli effetti favorevoli della combinazione del BGSAL con i ponfi cutanei di procaina sul torace [47]. Nello stesso anno il neurologo di Francoforte Karl Addicks pubblicò “Il controllo neurovegetativo degli organi toracici” in cui illustrò le attività riflesse su cui fa leva il medico professante la TNH: riflessi viscero-viscerali, viscero-cutanei, viscero-motrici e cuti-viscerali [1]. Con la sua versatilità la TNH può controllare numerose forme di asma mediante diverse modalità di applicazione degli AL, anche combinate tra loro, e la più recente letteratura medica internazionale sull’argomento fa conferma pienamente quel dato.
Molto recentemente studiosi delle Università di Berna e di Jena suggeriscono l’applicazione del BGSAL nelle ARDS sostenute da gravi infezioni virali, comprese quelle da Covid-19, anzitutto perchè è giustificato anche dalle più recenti conoscenze sulle sottostanti interazioni neuroimmunologiche [25]. Oggi l’umanità teme l’arrivo di una nuova pandemia: la cosiddetta “influenza aviaria”, sostenuta dal ceppo virale H5N1 e se questo dovesse accadere con ogni probabilità si esprimerebbe con una drammatica impennata statistica di ARDS. Nel caso di questa sfortunata circostanza chi scrive auspica che in tutto il mondo i clinici non dimentichino i risultati registrati con l’applicazione del BGSAL nelle altre ARDS e che in mani esperte esso può essere effettuato in regime ambulatoriale su pazienti non sedati e collaboranti senza arrecare loro alcun grado di sofferenza (FTI2).
[1] Addicks K
Vegetative Beeinflussung der Thoraxorgane
Neuraltherapie 3, pp 13-24, Hippokrates Veralg, Stuttgart 1985
[2] Barnes PJ
Asthma as an axon reflex
The Lancet, 327: 242-245, 1986
Overview of neural mechanisms in asthma
Pulm Pharmacol, 8(4-5):151-9, Aug-Oct 1995
Pathophysiology of allergic inflammation
Immunol Rev, 242:31-50, 10.1111, 2011
[3] Barnes PJ, Chung KF, Page CP
Inflammatory mediators of asthma: an update
Pharmacol Rev, 50: 515– 596, 1998
[4] Belvisi MG, Patacchini R, Barnes PJ, Maggi CA
Facilitatory effects of selective agonists for tachykinin receptors on cholinergic neurotransmission: evidence for species differences
Brit Jour Pharmacol, 111: 103-110, 1994
[5] Bosmans G, Shimizu Bassi G, Florens M et Al
Cholinergic Modulation of Type 2 Immune Responses
Front Immunol, 19;8:1873, Dec 2017
[6] Braemer C
Das Störfeld Nasen-Neben-Höhlen
In: JP Dosch Hrsg pp 73-83 Freudenstädter Vorträge 1971/72, Haug verlag 1973
[7] Brown-Séquard CE
On the production of hemorrhage, anemia, edema and emphysema in the lungs by injuries to the base of the brain
Lancet, 97:6, 1871
[8] Canning BJ, Fischer A
Neural regulation of airway smooth muscle tone
Respir Physiol, 125: 113-127, 2001
[9] Chacón-Aponte AA, Durán-Vargas ÉA, Arévalo-Carrillo JA et Al
Brain-lung interaction: a vicious cycle in traumatic brain injury
Acute Crit Care, 37(1):35-44, Feb 2022
[10] Chen Y, Guo L, Lang H, Hu X, Jing S, Luo M, Xu G, Zhou Z
Effect of a Stellate Ganglion Block on Acute Lung Injury in Septic Rats
Inflammation, 41(5):1601-1609, Oct 2018
[11] Cheng LE, Locksley RM
Allergic inflammation-innately homeostatic
Cold Spring Harb Perspect Biol, 10.1101, 2015
[12] Chung KF
Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease
Eur Respir J Suppl, 34: 50s-59s, 2001
[13] Coleridge HM, Coleridge JC, Schultz HD
Afferent pathways involved in reflex regulation of airway smooth muscle
Pharmacol Ther, 42: 1-63, 1989
[14] Cusack Ruth P, Whetstone CE, Xie Y, Ranjbar M, Gauvreau GM
Regulation of Eosinophilia in Asthma-New Therapeutic Approaches for Asthma Treatment
Cells, 10(4): 817.Stephane Esnault, Academic Ed, Apr 2021
[15] Daoui S, Naline E, Lagente V, Emonds-Alt X, Advenier C
Neurokinin B- and specific tachykinin NK3 receptor agonists-induced airway hyperresponsiveness in the guinea-pig
Brit Jour Pharmacol, 130(1): 49-56, May 2000
[16] Das KC, Misra HP
Prevention of reperfusion lung injury by lidocaine in isolated rat lung ventilated with higher oxygen levels
Jour Postgrad Med, vol 49, Issue : 1, pp 17-20, 2003
[17] de Figueroa Taboada M
Stellate ganglion block in pulmonary diseases
Rev Clin Esp, 37(5):329-340, Jun 1950
[18] Dell’Anna C
Il breve passo tra la lesione tissutale e l’infiammazione neurogenica: modelli fisiopatologici e casi clinici
In “L’Allergologo e l’Allergologia tra passato, presente e futuro”
1° Conv Naz Ass Ital Spec Allerg Immunol (AISAI), Univ Catt Sacro Cuore, Roma 11-12 Feb 2011
[19] Dosch P
Die Neuraltherapie nach Huneke, demonstriert am Beispel Asthma Bronchiale
Landarzt 43, 121-128, 1967
[20] Drake MG, Lebold KM, Quinn R et Al
Eosinophil and airway nerve interactions in asthma
Jour Leukoc Biol, 104(1): 61-67, Jul 2018
[21] Drake MG, Cook M, Fryer AD, Jacoby DB, Scott GD
Airway Sensory Nerve Plasticity in Asthma and Chronic Cough
Front Physiol, Sep 2021
[22] Emich R
Störfeld-Vegetative Beschwerden und Kreislaufsituationen
In: Freudenstädter Vorträge P.Dosch, pp.39-49, Haug Verlag 1973
[23] Feng G, Liu S, Wang GL, Gong-Jian Liu
Lidocaine attenuates lipopolysaccharide-induced acute lung injury through inhibiting NF-kappaB activation
Pharmacol, 81(1):32-40, 2008
[24] Fischer A, McGregor GP, Saria A, Philippin B, Kummer W
Induction of tachykinin gene and peptide expression in guinea pig nodose primary afferent neurons by allergic airway inflammation
Jour Clin Invest, 98: 2284-2291, 1996
[25] Fischer L, Barop H, Ludin SM, Schaible H-G
Regulation of acute reflectory hyperinflammation in viral and other diseases by means of stellate ganglion block.
A conceptual view with a focus on Covid-19
Auton Neurosci, 237:102903, Jan 2022
[26] Flondor M, Listle H, Kemming GI, Zwissler B, Hofstetter C
Effect of Inhaled and Intravenous Lidocaine on Inflammatory Reaction in Endotoxaemic Rats
Europ Jour of Anaesthesiol, 27, 53-60, 2010
[27] Gisel A
Vegetativum und Allergie
Freudenstädter Vorträge Bd.9, pp 81-89, Haug Verlag, Heidelberg 1985
[28] Groneberg DA, Quarcoo D, Frossard N, Fischer A
Neurogenic mechanisms in bronchial inflammatory diseases
Allergy, 59: 1139-1152, 2004
[29] Hopfer F
Asthma Bronchiale und Neuraltherapie
Wschr, 86/108-111, 1974
[30] Hunt LW, Swedlund HA, Gleich GJ
Effect of nebulized lidocaine on severe glucocorticoid-dependent asthma
Mayo Clin Proc, 71:361-368, 1996
[31] Kankaanranta H, Lindsay MA, Giembycz MA, Zhang X, Moilanen E, Barnes PJ
Delayed eosinophil apoptosis in asthma
Jour Allergy Clin Immunol, 106(1 Pt 1):77-83, Jul 2000
[32] Karakchiev NI
The Effect of Novocaine Block on the Stellate Ganglia on Dephosgene-Induced Pulmonary Edema
Patol Fiziol Eksp Ter, 7:71-72, Nov 1963
[33] Koutsoukou A, Katsiari M, Orfanos SE, Kotanidou A et Al
Respiratory mechanics in brain injury: a review
World Jour Crit Care Med, 5:65-73, 2016
[34] Krause W
Die Innervation der oberen und unteren Luftwege
Freudenstädter Vorträge Bd.2, 57-66, Haug Verlag, Heidelberg 1975
[35] Laqueur E, Magnus R
Kampfgasvergiftungen
Z Gesante für Experiment Med, 13:31, 107, 1920/1921
[36] Li-li Zhang, Jianyu Yao, Tianze Zhang et Al
Stellate ganglion block may prevent the development of neurogenic pulmonary edema and improve the outcome
Med Hypotheses, 80(2):158-61, Feb 2013
[37] Liu Y, Tao T, Li W, Bo Y
Regulating autonomic nervous system homeostasis improves pulmonary function in rabbits with acute lung injury
BMC Pulm Med, 17(1):98, Jul 2017
[38] Lomia M, Ratiani R, Chelidze T
Severe persistent bronchial asthma: efficacy of carbamazepine
Bull Georg Ac Sci, vol 172, 2, pp 338-340, 2005
[39] Lomia M, Tchelidze T, Pruidze M
Bronchial Asthma as neurogenic paroxysmal inflammatory disease: a randomized trial with carbamazepine
Respir Med, vol 100, n 11, pp 1988-1996, 2006
[40] Martini H
Stellatumanästhesie bei Asthma bronchiale
Dtsch Med Wochenschr, 23;77(21):683-5, 1952
[41] Mascia L
Acute lung injury in patients with severe brain injury: a double hit model
Neurocrit Care, 11:417-26, 2009
[42] Mazzone SB, Canning BJ
Synergistic interactions between airway afferent nerve subtypes mediating reflex bronchospasm in guinea pigs
Am Jour Phys Regulatory Integrative Comp Physiol, 283: R86-R98, 2002
[43] Mikawa K, Maekawa N, Nishina K, Takao Y, Yaku H, et Al
Effect of lidocaine pretreatment on endotoxin induced lung injury in rabbits
Anesth 81: 689-699, 1994
[44] Minchev S, Apostolov A
Novocaine block of the stellate ganglion in the treatment of pulmonary tuberculosis
Suvr Med (Sofiia), 5(8):61-71, Jan 1954
[45] Mrozek S, Constantin JM, Geeraerts T
Brain-lung crosstalk: implications for neurocritical care patients
World J Crit Care Med, 4:163–78, 2015
[46] Molfino NA
Increased vagal airway tone in fatal asthma
Med Hypotheses, 74(3):521-3, Mar 2010
[47] Muhri W
Asthma bronchiale und Neuraltherapie
Freudenstädter Vorträge Bd.9, pp.111-114, Haug Verlag, Heidelberg 1985
[48] Myers AC, Undem B, Kummer W
Anatomical and electrophysiological comparison of the sensory innervation of bronchial and tracheal parasympathetic ganglion neurons
Jour Auton Nerv Syst, 61: 162-168, 1996
[49] Myers AC, Undem BJ
Electrophysiological effects of tachykinins and capsaicin on guinea-pig bronchial parasympathetic ganglion neurones
Jour Physiol; 470: 665-679, 1993
[50] Nassenstein C, Kutschker J, Tumes D, Braun A
Neuro-immune interaction in allergic asthma: Role of neurotrophins
Jour of Bioch Soc transact, vol 34, 10.1042, Sept 2006
[51] Nishina K, Mikawa K, Takao Y, Shiga M, Maekawa N et Al
Intravenous lidocaine attenuates acute lung injury induced by hydrochloric acid aspiration in rabbits
Anesth 88:1330-1339, 1998
[52] Okada S, Hagan JB, Kato M, Bankers-Fulbright JL, Hunt LW, Gleich GJ, Kita H
Lidocaine and its analogues inhibit IL-5-mediated survival and activation of human eosinophils
Jour Immunol, 15;160(8):4010-7, Apr 1998
[53] Pavón-Romero GF, Serrano-Pérez NH, García-Sánchez L, Ramírez-Jiménez F, Terán LM
Neuroimmune Pathophysiology in Asthma
Front Cell Dev Biol. 9, May 2021
[54] Pierach A, Stotz K
Therapy of pulmonary edema with procaine block of the right stellate ganglion
Dtsch Med Wochenschr, 77(44):1344-6, Oct 1952
[55] Rancan L, Simón C, Marchal-Duval E, Casanova J et Al
Lidocaine administration controls MicroRNAs alterations observed after lung ischemia-reperfusion injury
Anesth Analg, 123(6):1437-1447, 2016
[56] Rassler B
Contribution of α- and β-Adrenergic Mechanisms to the Development of Pulmonary Edema
Biology Scientifica, 2012
[57] Rincon F, Ghosh S, Dey S, Maltenfort M et Al
Impact of acute lung injury and acute respiratory distress syndrome after traumatic brain injury in the United States
Neurosurg, 71:795–803, 2012
[58] Rudin EP
Use of novocaine blockade of the stellate ganglia in acute pulmonary edema
Grudnaia Khirurgiia (Moscow, Russia), 14(4):115-116, Jul 1972
[59] Savelĕv NP
Block of the stellate ganglion in pleuro-pulmonary shock
Sov Med, 2:21, Feb 1951
[60] Schmidt W, Schmidt H, Bauer H, Martha Maria Gebhard MM, Eike Martin E
Influence of Lidocaine on Endotoxin-induced Leukocyte-Endothelial Cell Adhesion and Macromolecular Leakage in vivo
Anesthesiol, Vol 87, 617-624, Sept 1997
[61] Šedý J, Zicha J, Nedvídková J, Kunes J
The role of sympathetic nervous system in the development of neurogenic pulmonary edema in spinal cord-injured rats
Jour Appl Physiol, 112(1):1-8, Jan 2012
[62] Šedý J, Kuneš J, Zicha J
Pathogenetic Mechanisms of Neurogenic Pulmonary Edema
Jour Neurotrauma, 32(15):1135-45, Aug 2015
[63] Simmons RL, Martin AM Jr, Heisterkamp CA, Ducker TB
Respiratory insufficiency in combat casualties. Pulmonary edema following head injury
Ann Surg, 170:39-44, 1969
[64] Springall DR, Cadieux A, Oliveira H, Su H, Royston D, Polak JM
Retrograde tracing shows that CGRP-immunoreactive nerves of rat trachea and lung originate from vagal and dorsal root ganglia
Jour Auton Nerv Syst, 20: 155-166, 1987
[65] Steiner P
Extirpation of the stellate ganglion in bronchial asthma
Schweizerische Zeitschrift fur Tuberkulose, 8(4):329-340, Jan 1951
[66] Theodore J, Robin ED
Speculations on neurogenic pulmonary edema
Am Rev Respir Dis, 113:405-11, 1976
[67] Stottner W
Effective treatment with procaine block of the right stellate ganglion in a severe terminal case of pulmonary edema
Ther Ggw, 94(11):426-7, Nov 1955
[68] Strange C, Barbarash RA, Heffner JE
Lidocaine Concentrations in Bronchoscopic Specimens
Chest, vol 93, Issue 3, pp 547-549, March 1988
[69] Takao Y, Mikawa K, Nishina K, Maekawa N, Obara H et Al
Lidocaine attenuates hyperoxic lung injury in rabbit.
Acta Anaesthesiol Scand 40: 318-325, 1996
[70] Valencia Davila H, Rodriguez Gonzalez R, Schulz Contreras M
Experimental neurogenic pneumopathy. Block with novocaine of the stellate ganglion
Pneumol Cir Torax, 23:97-103, Mar-Apr 1962
[71] Van Der Wal S, Vaneker M, Steegers M et Al
Lidocaine increases the anti-inflammatory cytokine IL-10 following mechanical ventilation in healthy mice
Acta Anaesthesiol Scand, 59(1):47-55, Jan 2015
[72] Van Goidsenhoven F
The infiltration of the stellate ganglion and the applicability in asthma
Belg Tijdschr Geneesk, 5(20):968, Oct 1949
[73] Vignola AM, Kips J, Bousquet J
Tissue remodeling as a feature of persistent asthm
Jour Allergy Clin Immunol, 105: 1041-1053, 2000
[74] Wander R
Blockierungsmuster bei Störfeldern im Nasen-Rachen-raum
In “Aktuelle Beiträge zur Neuraltherapie, Grundlagen, Technichen Aus der Praxis für die Praxis” 1974