In ragione del presunto meccanismo patogenetico sottostante classifichiamo le malattie in infiammatorie, degenerative, dolorose e neoplastiche ma in anni recenti la Biologia Molecolare ha identificato in ognuna di queste categorie nosologiche mediatori, messaggeri e meccanismi dell’infiammazione pur se in quantità e in combinazioni diverse. Così accade ad esempio che la Malattia di Parkinson e il Morbo di Alzheimer siano classificate come “neurodegenerative” anche se nel meccanismo patogenetico che le sostengono un ruolo di primo piano è ricoperto da attori implicati nell’infiammazione. Questa evidenza ha fatto guadagnare a quest’ultima una posizione centrale nel mondo della ricerca e nelle scelte che si operano in clinica. Di seguito sono illustrate nozioni aggiornate sulle più importanti dinamiche dell’infiammazione e le tante possibilità applicative delle Terapie con Anestetici Locali (TAL).

Per una migliore comprensione di questa vasta materia e del criterio con cui sono qui ordinati i diversi passaggi proviamo a immaginare che l’infiammazione sia stata dapprima studiata con una lente capace di 10 e successivamente con una capace di 100 ingrandimenti. In realtà la microscopia c’entra poco: le moderne ricerche biomolecolari si basano infatti su clonaggi di espressione del DNA, su copie del DNA mediante reazione a catena della polimerasi e su altre metodiche che analizzano i processi di interazione tra proteine. Così in pochi anni si è passati dallo studio del “piccolo” a quello del “minuscolo” con una enorme messe di risultati in vitro e in vivo e un tale incremento della complessità da richiedere sempre nuovi sforzi interpretativi. La via per rendere più fluida l’illustrazione di questa complessa materia è forse quella di affrontare separatamente gli oggetti biologici piccoli e quelli minuscoli restando consapevoli che si tratta di un artificio narrativo. Vale la pena di premettere che, al fine di suscitare processi infiammatori e studiarne i meccanismi, la ricerca sperimentale impiega agenti fisici (come le radiazioni) e agenti chimici che possano essere riconosciuti come antigeni. Tra questi ultimi è frequentemente applicato uno dei componenti della membrana dei batteri che in questo capitolo e in altre sezioni del sito potrà comparire più volte: il lipopolisaccaride (LPS). Negli ultimi decenni alcune scoperte hanno arricchito le conoscenze sull’infiammazione consentendo anche di formulare nuove ipotesi sull’efficacia terapeutica degli AL nei confronti di oggetti piccoli e minuscoli implicati nell’infiammazione. Si tratta di scoperte che prevalentemente riguardano la diversificazione delle modalità di trasmissione dei segnali biologici, la realizzazione da parte dei granulociti neutrofili di “trappole” extracellulari e le responsabilità delle cellule della linea gliale nei processi infiammatori.   

Generalmente l’infiammazione rappresenta una reazione dell’ospite a eventi nocivi (traumi tissutali, agenti patogeni, eccetera) e in sua assenza la riparazione dei tessuti colpiti non può avere luogo. Contenuta entro adeguate dimensioni spazio-temporali la risposta infiammatoria è perciò essenziale per la stessa sopravvivenza. Diversamente, il rilascio incontrollato dei prodotti dell’infiammazione può provocare danni più severi di quelli conseguenti all’azione della noxa che l’aveva innescata.

Occorre premettere alcuni aspetti cruciali. La canonica triade semiologica dolor, rubor, calor coglie dell’infiammazione soltanto aspetti macroscopici che non sempre sono clinicamente evidenziabili. Il valore assoluto di quella formula è durato fino a che la Biologia Molecolare ha iniziato a identificare protagonisti di taglia sempre più piccola. E’ emerso che i processi infiammatori non sono solo sottostanti alle infezioni e alle malattie storicamente definite “infiammatorie” (artrite reumatoide, colite ulcerosa, tiroidite di Hashimoto, eccetera) ma sostengono anche molte altre condizioni morbose come le sindromi dolorose, numerose e diverse complicanze post-operatorie e i traumi. Come è stato accennato poco sopra non fanno eccezione le malattie “neurodegenerative” come il Morbo di Alzheimer, la Malattia di Parkinson [133][75][18][107][138] e numerose altre per le quali fino a poco tempo fa era difficile immaginare un sottostante meccanismo infiammatorio. Ad esempio gli aneurismi erano prima semplicemente immaginati come una alterazione morfologica prolungatamente sottoposta all’effetto Venturi e invece persino nel loro incremento volumetrico e nella loro drammatica rottura sono emerse complesse dinamiche infiammatorie [66][67][63][42][86].

Parlando di infiammazione è frequente l’impiego dell’immagine della “cascata” con cui gli eventi si succedono, efficace nel suggerire che ogni evento prepara il successivo e il dominio temporo-spaziale in cui i fenomeni si manifestano. La “cascata” è dunque movimento nello spazio e la descrizione delle traiettorie spaziali degli attori dell’infiammazione risulta utile anche per comprendere meccanismi patogenetici che in clinica si esprimono in forme particolari, come nel caso in cui la sede di applicazione dello stimolo e quella dell’espressione della risposta siano distanti. Non sempre è sufficientemente sottolineato il significato di scoperte che hanno sparigliato le carte nella conoscenza della diffusione spaziale dei segnali. Alcune forme di segnalazione nervosa sono fortemente implicate nella genesi e/o nella perpetuazione delle dinamiche infiammatorie ed è questo un aspetto che introduce all’argomento della diversificazione delle modalità di trasmissione dei segnali biologici.

A lungo è prevalsa la convinzione che i segnali nervosi fossero sempre diretti a bersagli predeterminati, obbligati a viaggiare lungo la “linea elettrica” dei dendriti e degli assoni periodicamente interrotta dal “traghettaggio chimico” negli spazi sinaptici, secondo una modalità di trasmissione nota come Wiring Transmission (WT). Da tempo è noto che, diversamente, ormoni e sostanze prodotte dall’endotelio vascolare e dal sistema immunitario circolano libere nei fluidi biologici fino a trovare i loro bersagli secondo la modalità nota come Volume Transmission (VT). Dopo la scoperta delle monoamine Dopamina (DA) e Noradrenalina (NA) la notevole disparità numerica tra le vescicole neurali da cui esse erano espresse e i loro recettori sui neuroni-bersaglio suggerì che la trasmissione sinaptica non fosse sufficiente a spiegare la segnalazione dopaminergica e noradrenergica. Negli anni Settanta-Ottanta si chiarì il significato funzionale di piccole catene di aminoacidi che David de Wied, farmacologo di Utrecht, chiamò “Neuropeptidi” (NP). Implicati in numerose funzioni, essi sono tra i primi mediatori dei processi infiammatori che vedono l’eccitazione nervosa coinvolta nel ruolo di promotore. Anche per le attività peptidergiche emerse la stessa evidenza che era stata colta per le monoamine: a fianco della WT, veloce e precisamente finalizzata, doveva essere attiva anche una forma di trasmissione dei segnali neurali più lenta e meno precisa quanto a destinazione. Grazie anche agli studi dei neuroscienziati italiani Francesco Agnati e Fabio Benfenati negli anni Ottanta del XX° Secolo la VT è stata riconosciuta come una delle principali forme di comunicazione dei segnali originati dal Sistema Nervoso (SN) a fianco della trasmissione sinaptica. La VT di neurotrasmettitori e neuromodulatori avviene nello spazio extracellulare e nel liquor cerebrospinale e permette una diffusione dei segnali analoga a quella degli ormoni. In epoca molto più recente è stato accertato che anche le cellule della linea gliale possono segnalare con modalità VT. Le catecolamine così rilasciate hanno per bersagli neuroni, astrociti e cellule microgliali: le principali linee cellulari delle unità trofiche componenti le reti neuro-gliali del Sistema Nervoso Centrale (SNC). Tale segnalazione VT modula sia la forza della trasmissione sinaptica che la segnalazione VT degli astrociti e della microglia assumendo grande rilevanza nelle interazioni pro- e antinfiammatorie tra neurone e glia. Le catecolamine espresse mediante VT che si legano agli astrociti ne modulano funzioni fondamentali che si esprimono marcatamente nel “sistema glinfatico” (il particolarissimo sistema linfatico del SNC) e nel meccanismo ormonale renina-angiotensina [44]. La VT consente a neurotrasmettitori, neuromodulatori e neuro-ormoni di intercettare un ampio ventaglio di target (neuroni, cellule gliali, immunociti stanziali e circolanti, endotelio, piastine, eccetera) inducendo effetti generali (nausea, vomito, alterazioni della coscienza, eccetera) e innescando processi infiammatori di varia ampiezza e durata. Nel SNC sono attive più forme di VT: ad esempio il glutammato espresso da una sinapsi che guadagna lo spazio extrasinaptico può agire sui recettori del glutammato degli astrociti sollecitandoli a rilasciare nello spazio extracellulare glutammato di propria produzione. Il neurone afferente primario sollecitato con modalità VT rilascia nell’ambiente extracellulare NP che attraggono gli immunociti attivandoli in senso pro-infiammatorio. In ogni distretto della periferia somatica la VT è una delle modalità di trasmissione del Sistema Nervoso Periferico (SNP) che consente la diffusione dei segnali capace di colmare distanze assai variabili nel liquido interstiziale. Tale profilo funzionale, di frequente riscontro in vivo, può sostenere meccanimi di “irritazione” e infiammazione che si generano a distanza dalla fonte di stimolazione [45].    

Quanto alla complessità vigente nella trasmissione dei segnali connessi ad attività biologiche c’è ancora altro. E’ confermato che i neuroni possono produrre e rilasciare contemporaneamente, o a breve distanza uno dall’altro, più sostanze trasmettitrici. Indicata come Dual-Transmission (DT) tale attività presenta implicazioni funzionali non ancora del tutto chiarite. A oggi i neurotrasmettitori noti sono più di duecento e i loro effetti interagenti possono generare conseguenze diverse, non lineari e inedite [155]. Ogni singolo trasmettitore può influenzare più recettori su più targets mentre allo stesso tempo più trasmettitori possono convergere su singoli target e gli effetti biologici possono diversificarsi a seconda del loro stato funzionale. Infine, as if it would not suffice, il rilascio simultaneo dei trasmettitori crea intorno ai neuroni un cocktail biochimico che a seconda della composizione può modificare anche di molto gli effetti dei singoli trasmettitori [136][14][53]. Questa realtà, che ci rappresenta la complessità funzionale del SN come quasi indecifrabile, sta sollecitando la formulazione di modelli che possano colmare l’attuale difetto di comprensione. Anche se questi gradi di complessità non sono ancora dettagliatamente decodificati possiamo almeno comprendere quale sia il motivo per cui nella pratica clinica la ricerca di nessi causali patogenetici lineari sia frequentemente infruttuosa.

Passiamo ora alla descrizione di alcuni attori di taglia piccola che calcano la scena dei processi dell’infiammazione. 

Nel distretto somatico interessato le piastrine rilasciano bradichinina mentre i mastociti liberano istamina e leucotrieni. Nell’avvìo della cascata infiammatoria i leucotrieni, molecole lipidiche espresse da taluni immunociti, svolgono un ruolo cruciale: specialmente quelli del sottotipo LTB4 inducono incremento della permeabilità vascolare sia in vitro che in vivo con marginazione delle cellule endoteliali, degranulazione e diapedesi leucocitaria, generazione di superossido e leucoattrazione nel sito infiammato. Il cocktail bradichinina–istamina-leucotrieni induce vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare (talora con arrossamento, riscaldamento e gonfiore) mentre il sistema nervoso sensoriale promuove la percezione del dolore. Anche se limitata a un distretto periferico l’infiammazione può generare risposte sistemiche (febbre, mobilitazione dei neutrofili dal midollo osseo e proliferazione dei linfociti) che si manifestano con aumento delle proteine sieriche ​​cosiddette “della fase acuta” (proteina C-reattiva, fattore del complemento C3, fibrinogeno e albumina). Queste ultime sono promosse dalle citochine IL-1, IL-6 e TNFα provenienti dal distretto infiammato ove si attivano ulteriori sistemi di mediatori: chinine, sistema del complemento, altre citochine e mediatori lipidici.

Il rilascio locale di alcune citochine (specialmente IL-1, IL-8 e TNFα) governa la risposta infiammatoria nel teatro della lesione inducendo chemiotassi (attrazione) dei neutrofili: è il momento più cruciale della “cascata infiammatoria”. I granulociti polimorfonucleati (GPM) e i monociti sono indotti a migrare nel distretto somatico interessato ove i primi rilevano la presenza di sostanze chemiotattiche di origine batterica e di citochine. In questa fase i GPM vanno incontro a due processi: la modificazione della propria forma da globosa a discoide e il “priming”. L’assunzione della forma discoide favorisce l’adesione dei GPM alle cellule endoteliali (fase questa mediata dall’istamina, dai fattori del complemento C5a e C3a, dal PAF, da IL-1, IL-8 e TNF). Molti aspetti del processo di “priming” ci sono noti grazie agli studi condotti da Paul Ridker (Center for Cardiovascular Disease Prevention of Harvard Medical School di Boston) e Thomas Lüscher (University Heart Center dell’Hospital and Center for Molecular Cardiology del Campus Schlieren di Zurigo). Il priming si svolge in due fasi: l’innesco e l’attivazione. La fase dell’innesco prevede l’esposizione dei GPM quiescenti a un agente attivatore (spesso si tratta di citochine come IL-1α, PAF, IL-8, TNF-α, GM-CSF) che suscita in essi una condizione di pre-allarme. La successiva esposizione dei GPM “innescati” a stimoli antigenici di varia natura, anche endogena, ne attiva la risposta piena che può orientarsi verso attività di protezione antibatterica ma anche verso attività pro-infiammatorie o, viceversa, antinfiammatorie [117]. Quando il priming dei GPM si manifesta in forma amplificata può attivare risposte biologiche che provocano gravi ed estesi danni tissutali all’ospite [27][33][157]. Nella fase successiva (mediata da leucotrieni, C5a, C3a e IL-8) indicata come fase della diapedesi, i GPM attratti dalla chemiotassi si fanno spazio tra le cellule endoteliali portandosi all’esterno dei capillari per migrare verso l’agente patogeno. Qui entrano in gioco “molecole di adesione” (CAM), come le integrine e le selectine, coinvolte nei legami tra cellule. Esse sono espresse dai leucociti e dalle cellule endoteliali dietro sollecitazione delle citochine. Gli agenti patogeni vengono ora opsonizzati (ricoperti da proteine ​​sieriche: frammenti del complemento, immunoglobuline, eccetera) mentre i GPM incrementano sia l’espressione dei recettori sulla loro membrana che l’attività ossidoriduttiva mediata dal coenzima mitocondriale NADP (Nicotinammide Adenina Dinucleotide Fosfato). Mediante  l’attivazione di enzimi ossido-reduttasi i GPM iniziano ora a esprimere metaboliti reattivi dell’O2: ossigeno molecolare (O2−), perossido di idrogeno (H2O2), gruppi ossidrilici (OH) e acido ipocloroso (HOCl) e incrementano l’assorbimento di O2 per generare radicali liberi da impiegare con finalità offensive verso i patogeni. La metodica della chemoluminescenza (l’emissione di una radiazione elettromagnetica vicina all’infrarosso) valuta l’entità dell’attivazione proinfiammatoria dei GPM attraverso il loro consumo di O2 e la conseguente espressione dei suoi prodotti reattivi [12]. Oltre che all’effetto antibatterico dei radicali liberi i patogeni sono anche esposti alla fagocitosi da parte dei GPM e dei fagociti mononucleati. 

Nei processi infiammatori degli organismi vertebrati e non vertebrati è presente con ruolo di protagonista un fosfolipide intercellulare ubiquitario: L’acido lisofosfatidico (LPA). Esso media numerose attività biologiche guidate dalla segnalazione extracellulare attraverso almeno sei recettori accoppiati a proteine G7-transmembrana, oggetti biologici “minuscoli” di cui si è detto altrove (33). A ogni stadio di sviluppo di tutti gli organismi sono state individuate attività fisiologiche e patologiche governate da LPA espresse da vari tessuti e organi: sistema nervoso, cardiovascolare, polmonare e riproduttivo. Disordini della segnalazione LPA sono associati a dolore, a malattie cardiovascolari, a disturbi dello sviluppo neurologico, ad alterazioni ossee, a fibrosi, infertilità, a obesità e oncogenesi. I sottotipi dei recettori LPA e i relativi meccanismi di segnalazione sono pertanto oggetto di grande attenzione da parte della ricerca [151]. LPA influenza la migrazione e l’attività metabolica dei GPM umani fungendo da agente di innesco del loro priming ed è provato che gli Anestetici Locali (AL) AL attenuano sensibilmente le attività pro-infiammatorie che i GPM esibiscono in risposta a esso [40]. 

L’aumento della permeabilità del microcircolo è un aspetto rilevante delle malattie infiammatorie. In un modello in vivo di ileo ostruttivo nei ratti successivo a laparotomia 2 mg/kg di lidocaina per via e.v. o direttamente spruzzata sulla sierosa del digiuno ha soppresso la reazione infiammatoria con importante inibizione della permeabilità del microcircolo e conseguente riduzione della secrezione di liquidi e di stravaso di albumina [119]. Per spiegare l’azione antinfiammatoria nella parete intestinale può essere parzialmente invocato il blocco del sistema nervoso enterico ma il fatto che essa si sia protratta fino a quasi venti ore dopo il pre-trattamento con lidocaina chiama in causa la sua capacità di interferire anche su altre fasi cellulari e molecolari della cascata infiammatoria. Su peritoniti sperimentali indotte da HCl sono stati studiati gli effetti del pre- e post-trattamento topico della superficie peritoneale con lidocaina e bupivacaina. Anche se la lidocaina ha mostrato un più potente effetto inibitorio rispetto alla bupivacaina entrambe hanno contrastato sensibilmente l’aumento della permeabilità del microcircolo misurato attraverso lo stravaso di albumina blu di Evans [119]. Dopo ustioni cutanee sperimentali l’applicazione topica o la somministrazione e.v. di lidocaina in dosi che portano a concentrazioni plasmatiche inferiori al livello tossico hanno inibito significativamente nei ratti l’essudazione plasmatica rispetto al placebo [15][20]. Tale azione protettiva può essere ricondotta a diversi singoli effetti tra loro variamente combinati: l’inibizione del rilascio dei GPM al sito di infiammazione con riduzione della loro adesività [90], la riduzione della produzione di metaboliti tossici dell’O2 [134], la ridotta produzione di prostaglandine e leucotrieni [101][110], l’aumento della produzione locale di prostacicline (ecosanoidi che esprimono effetti opposti ai trombossani attraverso l’inibizione dell’aggregazione piastrinica), la riduzione della viscosità dei GPM e dell’aderenza all’endotelio danneggiato con diminuzione dello stravaso plasmatico [19] e, infine, l’inibizione dei neuroni afferenti con riduzione del rilascio di Sostanza P, neuropeptide che partecipa allo sviluppo dell’edema [47].

E’ degno di attenzione un aspetto apparentemente paradossale: se la concentrazione di lidocaina somministrata per via sistemica viene incrementata da 10 a 30 μg/kg-1/min-1 la maggior parte dei menzionati effetti protettivi non si esprime. Per il medico che professi le TAL si tratta di un dato assai importante poichè conferma che si possono ottenere notevoli effetti terapeutici anche con bassi dosaggi di AL operando così entro un’ampia curva di sicurezza tossicologica. Un fenomeno simile (forse correlato) è l’azione concentrazione-dipendente degli AL sulla muscolatura liscia vascolare in vitro e in vivo: basse concentrazioni (1 μg/ml–1 mg/ml corrispondenti a 4 μm–4 mm) inducono vasocostrizione mentre concentrazioni maggiori inducono vasodilatazione. Presumibilmente la vasocostrizione contrasta la formazione di edema mentre la vasodilatazione la favorisce [20].   Nei decenni Settanta-Ottanta del XX° Secolo grazie a studi condotti da ricercatori britannici e scandinavi emersero numerose evidenze sull’inibizione esercitata dalla lidocaina sull’aggregazione delle cellule ematiche e sulle alterazioni mediate dall’irruzione e dall’adesione dei leucociti. Risultò evidente che a livello delle cellule endoteliali la lidocaina blocca il segnale infiammatorio del TNF-α con sensibile riduzione dell’ossido nitrico-sintetasi endoteliale, ossidoreduttasi che catalizza la produzione di Ossido Nitrico (NO) a partire da O2 e arginina, fenomeno che si traduce nel contrasto all’adesione dei neutrofili e all’incremento della permeabilità vascolare [89]: un duro colpo assestato alle prime fasi della “cascata infiammatoria”! Nei settori della comunità scientifica applicati a questo fronte di ricerche ci si chiese se l’inibizione della risposta infiammatoria endoteliale espressa dalla lidocaina potesse favorire lo sviluppo di infezioni. La risposta al quesito pervenne anzitutto da chi studiava i trattamenti terapeutici per le ustioni. Nel loro rapido assorbimento i farmaci topici applicati sulle ustioni di secondo grado entrano subito in contatto col microcircolo sottostante ove i prodotti di ossigenazione dell’acido arachidonico determinano la precoce insorgenza di edema [2]. Concentrazioni plasmatiche inferiori ai livelli tossici, come si registrano per applicazione di creme di lidocaina al 5%, hanno offerto un notevole sollievo dal dolore, non hanno esposto ad infezioni o complicanze allergiche e hanno decisamente favorito la guarigione delle ferite [15][2]. Oltre che rassicurare circa il timore di un incremento del rischio infettivo il dato indica che anche nelle ustioni estese e profonde si possono ottenere importanti benefici dal trattamento topico con AL. 

Le descritte attività antinfiammatorie della lidocaina sono spesso state inaspettatamente osservate nel corso delle applicazioni anestesiologiche tanto che sono state spiritosamente definite “effetti collaterali” da Tobias Piegeler, ricercatore dell’Università dell’Illinois. In una sua recente pubblicazione l’anestesiologo e farmacologo statunitense sottolinea come esse già si manifestino nei primi atti dell’infiammazione con il risultato di rilevanti benefici anche nelle drammatiche manifestazioni acute di numerose malattie [112]. Il pensiero di chi scrive torna alla coraggiosa eresia dei fratelli Huneke che in epoca preantibiotica, esponendosi alla diffidenza di molti, segnalarono che la procaina poteva condizionare favorevolmente il decorso di processi infettivo-infiammatori! Da pochi anni le proprietà antimicrobiche degli AL hanno guadagnato l’attenzione di numerosi teams di studiosi e recenti reviews hanno raccolto numerose segnalazioni [71][116]. La lidocaina si è dimostrata efficace nel ridurre le infezioni nosocomiali delle ferite chirurgiche [109], la carica batterica nel liquido di lavaggio broncoalveolare [106], l’incidenza delle infezioni associate a cateterismo urinario [147], l’incidenza delle endoftalmiti successive a iniezione intravitreale [143] e delle infezioni del cavo orale [132]. L’efficacia antimicrobica della lidocaina, documentata anche da studi in vivo [88], ne suggerisce l’applicazione in clinica per la profilassi delle infezioni post-chirurgiche [71][72].

Si è prima accennato a quanta importanza è stata recentemente attribuita a tutte le varianti cellulari della glia nella patogenesi di malattie a carico del SNC, del SNP e di numerosi organi e apparati. E’ vasto il consenso intorno all’idea che uno dei passaggi cruciali della loro attivazione sia l’apertura “passiva” dei canali per il sodio presenti sulla loro membrana con conseguente rilascio di citochine infiammatorie e radicali liberi dell’O2 [9][108]. Tale apertura è a buon titolo definita passiva in quanto sollecitata dalla segnalazione neurale e pensiamo allora a quanto possa incidere a fini terapeutici la “semplice” transitoria interruzione di quest’ultima mediante AL. Nello studio della sensibilità agli AL esibita dalle linee cellulari gliali attivate in senso pro-infiammatorio si registra un netto dominio dei gruppi di ricerca orientali. In uno studio del Dipartimento Universitario di Anestesiologia del Renji Hospital di Shanghai in microglia di ratto sperimentalmente iperattivata dall’ATP extracellulare è stato valutato l’effetto della lidocaina sui livelli di TNF-α, IL-1β, IL-6 e Ca intracellulare ed è emerso che essa esercita un’azione diretta sulla microglia attenuando il suo rilascio di citochine infiammatorie [135]. Posto all’estremità rostrale del fascicolo cuneato, il Nucleo Cuneato (NC) trasmette impulsi al talamo attraverso il lemnisco mediale. Una ricerca condotta in vivo dalla Divisione di Allergia e Immunologia del General Hospital di Taipei (Taiwan) ha esaminato la relazione tra l’attivazione della microglia nel NC e l’ipersensibilità dopo lesione del nervo mediano e ha valutato gli effetti della lidocaina pre- e post-trattamento sull’attivazione della microglia e lo sviluppo dell’ipersensibilità. A tale scopo è stato impiegato un marcatore di attivazione della microglia, l’OX-42, il cui dosaggio è rilevabile con metodiche immunoistochimiche. Il giorno successivo alla neurolesione sperimentale è stato registrato un significativo incremento dell’immunoreattività OX-42 nello stesso lato lesionale del CN che ha raggiunto il picco massimo massimo nel 14° giorno. La minociclina, un inibitore dell’attivazione microgliale iniettato il giorno successivo alla neurolesione nel NC in modo dose-dipendente ha attenuato l’ipersensibilità. I modelli sperimentali hanno inoltre ricevuto lidocaina alle concentrazioni 1%, 2% o 5% 15 minuti prima della neurolesione (pre-trattamento), 5 ore dopo (post-trattamento precoce) e 1 giorno dopo la lesione del nervo mediano (post-trattamento tardivo). Il pre- e il post-trattamento precoce con lidocaina per via sistemica al 2% e 5%  ha attenuato l’immunoreattività all’OX-42 e l’ipersensibilità mentre il pre-trattamento all’1% (analogamente al post-trattamento tardivo all’1%, 2% o 5%) non ha modificato i parametri controllati [129]. La ricerca cinese presenta numerosi motivi di interesse per chi professi le TAL. Essa anzitutto conferma come una lesione del SNP possa attivare una “marcia” centripeta di attività patogene che coinvolgono anche le linee cellulari gliali oltre a quelle nervose. Inoltre ribadisce che la lidocaina inibisce l’attivazione della microglia nel NC (contrastando così il dolore neuropatico) nella fase immediatamente successiva alla neurolesione nervosa quando ancora la microglia non si trova in stato di attivazione. Nella Divisione di Chirurgia Plastica e Ricostruttiva dell’Ospedale Universitario di Kaohsiung (Taiwan) è stato appurato che prima di una neurolesione sperimentale ottenuta mediante legatura del nervo spinale la lidocaina intratecale attenua la risposta agli stimoli nocivi diminuendo sensibilmente l’up-regulation di Nav1.3 (canale del sodio sensibile alla tetrodotossina espresso nei tessuti neuronali nelle prime fasi dello sviluppo) e sopprimendo l’attivazione della microglia spinale.  Gli effetti descritti non eccedono i 3 giorni ma il pre-trattamento intratecale con lidocaina allevia il dolore neuropatico acuto indotto da legatura del nervo spinale [76]. Anche un recente studio condotto dai Dipartimenti di Anestesiologia e di Chirurgia Vascolare dell’Università cinese “Jilin” di Changchun verte sulla ricerca dei meccanismi grazie ai quali la lidocaina mostra efficacia contro il dolore neuropatico. Gli effetti della lidocaina sui soppressori della “Proteina 3 di Segnalazione delle Citochine” (SOCS3) sono stati valutati nelle BV-2 cells (cellule microgliali murine) stimolate da LPS in ratti ai quali era stata procurata una neurolesione sperimentale. È emerso che l’iniezione intratecale di lidocaina allevia il dolore neuropatico e riduce la sofferenza spinale e l’apoptosi cellulare seguenti alla neurolesione. Quest’ultima aveva suscitato un aumento significativo del marcatore per l’attivazione della microglia con incremento delle citochine infiammatorie IL-6 e IL-1β. Dopo la somministrazione di lidocaina questi parametri si sono ridotti considerevolmente. In risposta all’iniezione di lidocaina l’espressione di SOCS3 microgliale è apparsa nettamente sovraespressa, fattore questo che ha contribuito a inibire sensibilmente la neuroinfiammazione diminuendo l’espressione e l’attivazione di p38 MAPK e NF-κB stimolati da LPS [158]. Cominciano a essere numerose le evidenze sui favorevoli effetti biologici degli AL sulla microglia attivata in senso pro-infiammatorio e non mancano nuovi dettagli sui siti ove la lidocaina esprime la sua efficacia, come è il caso dei canali protonici voltaggio-dipendenti presenti sulla membrana delle cellule gliali [93]. La microglia rappresenta la componente della glia che si erge a primo baluardo a difesa del SNC contro varie forme di insulto. Quando è stata cimentata con LPS essa ha espresso una vivace risposta infiammatoria caratterizzata da aumento dell’espressione di NO, PGE2, IL-1β, TNF-α ed MCP-1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1). Oltre che inibire significativamente il loro rilascio [150] la lidocaina ha fortemente contrastato anche la fosforilazione di p38 MAPK e la traslocazione nucleare di NF-κB p50/p65 [93] dimostrando di offrirsi quale potente strumento terapeutico contro le patologie infiammatorie acute del SNC (15). 

I canali protonici voltaggio-dipendenti svolgono un ruolo cruciale durante il burst delle cellule fagocitarie, grande famiglia cellulare a cui afferisce anche la microglia. Poiché è noto che gli AL inibiscono la fagocitosi è stata avanzata l’ipotesi che questo effetto possa esercitarsi sui loro canali protonici. Per confermarla i ricercatori dell’Università di Osaka hanno esaminato gli effetti della lidocaina e della bupivacaina sui canali protonici in una linea cellulare microgliale di ratto (GMI-R1) riscontrando che entrambi gli AL riducono reversibilmente la corrente. Impiegando il metodo della chemiluminescenza hanno poi dimostrato che essi inibiscono anche la produzione di ROS da parte della microglia [154]. Nel 2005 anche un team di ricercatori anestesisti e farmacologi dell’università cinese di Changchun ha studiato gli effetti protettivi della lidocaina sulla microglia attivata dal LPS con lo scopo di individuare le dinamiche sottostanti. Lo studio accertò che essa inibisce significativamente il rilascio di ossido nitrico, della MCP-1, della PGE2, della IL-1β e di TNF-α. La lidocaina ha mostrato di inibire notevolmente anche la fosforilazione della via di segnalazione p38-MAPK e la traslocazione nucleare di NF-κB p50/p65 permettendo così l’incremento dei livelli della proteina inibitoria “KB-α”. E’ inoltre emerso che il rilascio di mediatori infiammatori indotto da LPS è soppresso da un potente inibitore di p38-MAPK indicato con la sigla “SB203580”. I ricercatori ne conclusero che il pre-trattamento con lidocaina inibisce il rilascio dei mediatori infiammatori dalla microglia indotto da LPS e che tali effetti sono mediati dal blocco delle vie di segnalazione p38-MAPK e NF-κB [141]. Due recentissime ricerche condotte nel Dipartimento di Anestesiologia di Hangzhou (Cina) hanno studiato il ruolo della microglia nel dolore neuropatico e il meccanismo con cui la lidocaina può contrastarlo: nel 2021 per la prima volta è stato proposto che attraverso una complessa serie di passaggi essa normalizza il rapporto tra i fenotipi microgliali M1/M2 [148][149]. L’Utente che non vanti dimestichezza con la natura e le funzioni dei sopra citati p38-MAPK e di NF-κB troverà notizie utili al riguardo nel capitolo (33).