Inteso come “destino preordinato”, il Caso fu oggetto di venerazione presso gli antichi Greci poichè dispensava vantaggi o malanni senza logiche comprensibili rappresentando l’espressione di volontà divine ammantate di mistero. Per gli antichi Romani esso fu associato all’immagine della dea Fortuna: una donna che, a causa della cecità, dispensava con arbitrio lieti o infausti eventi allontanandosi rapidamente da chiunque avesse premiato o percosso grazie alle ali di cui erano dotati i suoi piedi. Per alcuni credenti in confessioni monoteiste il Caso è lo pseudonimo a cui Dio fa ricorso quando non intende apporre la firma su taluni accadimenti. Comunque lo si voglia intendere il Caso segnò il destino di numerose importantissime scoperte scientifiche e qui, per la loro importanza nell’economia di questa trattazione, se ne citeranno tre che avvennero nel primo trentennio del XX° Secolo. 

Il britannico Sir William Maddock Bayliss (1860-1924) fu un fisiologo di altissimo profilo: presso il Wadham College di Oxford si era distinto nello studio delle attività bioelettriche connesse alla secrezione salivare sotto la guida del professor John Burdon Sanderson. Conseguita la Laurea di Prima Classe entrò all’University College di Londra dapprima come assistente del professor Edward Sharpey-Schafer e poi al Guy’s Hospital al fianco di Ernest Henry Starling (il fisiologo che formulò la legge del cuore che tutt’oggi porta il suo nome). E’ degno di nota che la collaborazione con Starling favorì la formulazione del concetto di “ormone”. Bayliss studiò anche la circolazione ematica cerebrale, gli enzimi e la loro funzione e fu tra i fondatori della Biochemical Society. Nel 1912 venne istituita appositamente per lui la prima Cattedra di Fisiologia Generale presso l’University College di Londra. Tra la fine del XIX° e l’inizio del XX° Secolo gli studi sul midollo spinale godettero di un sensibile incremento e Bayliss vi prese parte osservando gli effetti biologici conseguenti alla stimolazione del Ganglio della Radice Dorsale (DRG). Si tratta di un centro nervoso molto vicino al midollo spinale che ospita neuroni afferenti da cui si diparte una fibra più lunga che trasmette centripetamente le sensibilità raccolte dalla periferia tissutale e una più breve che proietta il segnale verso il corno posteriore del midollo spinale. Inizialmente l’attenzione di Bayliss, e dei tanti studiosi applicati a quelle ricerche, era esclusivamente concentrata sugli effetti centripeti della stimolazione (cioè sulle modificazioni delle strutture midollari su cui si proiettava lo stimolo) finché un errore materiale di un suo collaboratore lo costrinse a interrompere per alcuni minuti l’esperimento. L’imprevisto suscitò la sua irritazione e qualcuno disse che la sua bocca espresse parole sconvenienti per un sir quale egli era ma quando “tornò sul pezzo” poté sincerarsi che il distretto somatico periferico, quello alimentato dalla fibra nervosa più lunga, esibiva evidenti manifestazioni infiammatorie: rossore, vasodilatazione e incremento della temperatura. Al quel tempo non erano noti i messaggeri pro-infiammatori che esprimono i nervi sensitivi quando siano stimolati e altrettanto ignoto era il fraseggio molecolare tra il versante nervoso e quello immunitario. In difetto di quelle nozioni Bayliss poté soltanto ipotizzare che il fenomeno apparentemente bizzarro a cui aveva avuto occasione di assistere si verificava poiché la stimolazione di un nervo sensitivo attivava “in parallelo” anche fibre nervose, sconosciute fino ad allora, dotate di funzioni vasodilatatorie. Quando numerose ripetizioni dell’esperimento lo convinsero che quanto aveva osservato non corrispondeva a un evento eccezionale ma costituivano la regola redasse il famoso articolo che venne pubblicato su un numero del 1901 della rivista The Journal of Physiology: “Sull’origine dal midollo spinale delle fibre vasodilatatorie della zampa posteriore e sulla natura di tali fibre” [6]. Probabilmente fu la prima identificazione di uno dei principali fenomeni che caratterizzano quella che oggi è nota come “Infiammazione Neurogenica” (IN): uno degli argomenti più importanti per la comprensione del rationale delle Terapie con Anestetici Locali (TAL).

Nel primo trentennio del XX° Secolo il Caso volle baciare anche la fronte del laringoiatra Gustav Spieß e del radiologo Ludwig Bayer. Solitamente esso premia chi si lascia incuriosire da eventi inattesi e questa attitudine mentale mise i due personaggi sulle tracce dei meccanismi neurogeni alla base dei processi infiammatori indicando loro la possibilità di controllarli mediante Terapie con Anestetici Locali (TAL). 

Tedesco di Kronberg im Taunus, piccola cittadina dell’Assia, il medico laringoiatra Gustav Spieß ancora giovane si distinse nello staff che operò di noduli alle corde vocali il Kaiser Guglielmo II e per la sua competenza nelle disfonie che affliggevano attori e cantanti. Nel 1914 fu ordinato professore universitario di Rinolaringoiatria e la sua carriera accademica si fregiò di numerose pubblicazioni sulla semeiologia laringoiatrica, la radioterapia, la radiodiagnostica e la tubercolosi laringea. La procaina, il nuovo Anestetico Locale (AL) di sintesi, stava rapidamente sostituendo la cocaina nell’armamentario medico e Spieß fu tra i primi a impiegarla. La sua abilità nell’effettuare tonsillectomie gli permetteva di disporre i pazienti “in batteria” di dieci-dodici soggetti ai quali, uno dopo l’altro, infiltrava con procaina la mucosa peritonsillare. Una volta effettuata l’infiltrazione all’ultimo paziente il primo già era pronto per l’asportazione delle tonsille e così, nell’arco di mezz’ora, tutti avevano ricevuto il previsto atto chirurgico senza patire dolore. Un giorno durante la sessione operatoria un imprevisto lo costrinse a inserire una pausa di alcuni minuti tra le anestesie locali appena effettuate e gli atti chirurgici programmati. Quando tornò presso i suoi pazienti notò che alcuni di loro ora presentavano più pallida la mucosa faringea che poco prima egli stesso aveva visto arrossata e in taluni le tonsille apparivano sensibilmente decongestionate. Già in passato si era reso conto che i pazienti che avevano ricevuto l’anestesia locale prima della tonsillectomia guarivano più velocemente e pativano meno del dolore della fase post-operatoria rispetto a chi non l’aveva ricevuta ma ora, grazie a quel breve intervallo di tempo inseritosi fortuitamente dopo l’anestesia locale, aveva potuto accertare che essa poteva esprimere tangibili effetti antinfiammatori. Ne cercò la riprova sperimentando l’iniezione di procaina attorno a focolai infiammatori dermoepidermici (foruncoli, favi e ascessi) pervenendo alle stesse conclusioni. Spieß segnalò la sua esperienza sugli effetti antinfiammatori degli AL [57] e sul loro impiego nel trattamento della tubercolosi laringea [57]. “Se con l’anestesia locale si bloccano i riflessi che partono dal focus infiammatorio e viaggiano sui nervi sensitivi centripeti si può inibire la manifestazione dell’infiammazione, ma talora, anche quando l’infiammazione sia già realizzata, l’anestesia locale può mitigarla” [57].

Alcuni anni dopo, nella sua frequente variante della serendipità, il Caso fece un inatteso dono anche a un radiologo tedesco che potè confermare per mezzo di obiettivazioni radiologiche ed esperienze cliniche quanto già era stato segnalato da Spieß e da Bayliss. Nei primi decenni del XX° Secolo la Radiologia ancora non riusciva a rispondere a tutti i quesiti con i quali i chirurghi dovevano misurarsi e così talora accadeva a questi di aprire l’addome di soggetti che presentavano patologie funzionali scambiate per patologie di interesse chirurgico. Ciò avveniva perché le radiografie scattate dopo che il paziente aveva assunto il mezzo di contrasto a base di bario, pur rendendo evidenti le difficoltà del suo transito, non sempre riuscivano a indicare se queste erano dovute a spasmi viscerali oppure a stenosi organiche neoplastiche o tubercolari. Per questa ragione i chirurghi delI’Ospedale Comunale di Offenbach (un tempo cittadina sul fiume Meno, oggi assorbita dalla metropoli di Francoforte) sollecitarono il radiologo Ludwig Bayer, apprezzato per l’impegno con cui si cimentava nella soluzione di diversi problemi tecnici, perché studiasse qualche espediente per aggirare l’ostacolo. E’ opportuno precisare che il radiologo Bayer non vantava alcuna parentela con l’omonimo titolare di quel colorificio che, grazie all’esito della guerra franco-prussiana, si sarebbe convertito in una delle industrie chimico-farmaceutiche più potenti del mondo. Un giorno il nostro radiologo immaginò che l’effetto spasmolitico dell’AL procaina, somministrato per bocca o per clisma, avrebbe potuto rivelarsi utile per aggirare il problema che gli era stato posto e iniziò a studiarne dosi e concentrazioni che consentissero di differenziare le stenosi organiche dagli spasmi funzionali del tubo digerente. La sperimentazione fu condotta su numerosi pazienti sofferenti di varie patologie gastroenteriche e richiese tempo ma fu coronata da un successo straordinario e del tutto inatteso. In occasione di un convegno di Chirurgia che si tenne nel 1934 a Berlino Ludwig Bayer produsse una comunicazione che venne pubblicata solo due anni dopo: “Nell’effettuare indagini radiologiche dello stomaco spesso mi imbattevo nella difficoltà rappresentata dallo spasmo del piloro che non consentiva una buona distribuzione del mezzo di contrasto …mi domandai quale sostanza potesse inibire lo spasmo pilorico senza alterare profondamente la peristalsi gastrica poiché questa è una delle funzioni la cui valutazione è utile per la diagnosi. Tanto l’atropina che la papaverina la inibiscono troppo. Accertai che in concentrazioni comprese tra 0,25% e 0,5% la procaina inibisce rapidamente lo spasmo pilorico senza stravolgere la dinamica dello svuotamento gastrico e così si potevano rilevare anche lesioni organiche altrimenti non visualizzabili come certe ulcere duodenali mascherate dal passaggio troppo rapido del mezzo di contrasto.  Ma dopo qualche tempo accadde qualcosa di assolutamente imprevisto: numerosi pazienti a cui avevo somministrato procaina per os o per clisma per i menzionati scopi diagnostici tornarono a riferirmi che per giorni la loro condizione clinica era nettamente migliorata e molti mi chiesero di riceverne ulteriori somministrazioni…. Partito alla ricerca di un ausilio radiodiagnostico mi sono imbattuto in una risorsa terapeutica del tutto imprevista. In un malato di ulcera con uno spasmo pilorico molto severo che trattavo quotidianamente con boli di procaina rilevai radiologicamente la progressiva riduzione della lesione fino alla sua scomparsa e, con essa, la remissione della severa sintomatologia doloroso-dispeptica” [5]. A quanti chiesero ulteriori dettagli su quella sua originalissima esperienza il radiologo dichiarò: “In numerosi malati cronici di colite e gastrite a ogni ripetizione del trattamento sembrava verificarsi il graduale miglioramento della patologia quasi che questa fosse mossa da un movimento pendolare che la procaina riusciva a ricondurre entro oscillazioni sempre più brevi”. 

Tra le più brillanti intuizioni dei personaggi citati (e di altri studiosi loro coevi, specie quelli professanti le TAL) v’era quella che contemplava che nervi e altri imprecisati attori biologici stabilissero interazioni di reciproco rinforzo capaci di realizzare circuiti di dinamiche infiammatorie. A partire da quella intuizione le idee potevano divergere anche di molto sulla tipologia dei nervi coinvolti, sul ruolo del microcircolo, sugli elementi cellulari noti a quel tempo ma restava condivisa l’opinione che gli AL potessero esprimere la capacità di bloccare il “braccio nervoso” di meccanismi infiammatori capaci di reclutare attori non-nervosi. In quegli anni era difficile immaginare quanto poi sarebbe emerso circa gli effetti antinfiammatori degli AL dovuti alla loro “azione diretta” sugli immunociti e sull’endotelio, argomenti questi trattati in dettaglio nei link (34) (35), ma quanto quei “pionieri” avessero visto giusto emerse con forza dopo decenni grazie a ricerche condotte con strumenti e metodi innovativi. All’immagine del “pendolo” suggerita da Bayer venne preferita quella del “circolo vizioso” che, con le successive obiettivazioni delle interazioni neuro-immunologiche alla base dei processi fisiopatologici, riscosse una tale fortuna da resistere fino a oggi quale concetto patogenetico di base valido tanto per i professanti le TAL quanto per ogni altro medico e biologo. Oltre che come espediente diagnostico il radiologo di Offenbach iniziò a sperimentare applicazioni di procaina anche come risorsa terapeutica e dopo numerose osservazioni formulò un protocollo standard che prevedeva un bolo giornaliero per os di 200 cc di procaina allo 0,25 % per dieci giorni consecutivi. In ragione della risposta fornita al trattamento distinse tre categorie nosologiche: le ulcere gastriche acute (che quasi sempre rispondevano al trattamento), quelle croniche (che rispondevano anche se lentamente e talora incompletamente) e i carcinomi gastrici (che non rispondevano affatto). Bayer registrò risultati altrettanto importanti nelle coliti ulcerose mediante clismi giornalieri di procaina e dimostrò che anche le stomatiti e le glossiti potevano beneficiare di sciacqui a base di AL. L’esperienza di Gustav Spieß e la sua tesi che alla genesi dei processi infiammatori vi fossero alcune attività nervose gli erano note e propose che nelle infiammazioni gastroenteriche queste fossero responsabili, oltre che della loro genesi, anche della loro perpetuazione. Rispetto a quelle degli studiosi del suo tempo applicati alle TAL il grande pregio delle sue osservazioni stava nell’applicazione di un valido metodo statistico per raccogliere i risultati, nell’impiego di materiali e metodi omogenei e nella documentazione radiologica dell’efficacia terapeutica dei suoi protocolli. Ai giorni nostri il radiologo è legittimato ad applicare forme di intervento terapeutico (recentemente è sorta la Radiologia Interventistica) ma nei primi decenni del Novecento quella figura era spesso considerata poco più che un ausiliario della diagnostica. Nonostante questo Ludwig Bayer, confortato dalle sue evidenze, si affacciò senza timore al mondo della Medicina Clinica spingendosi a proporre protocolli terapeutici. La sua comunicazione nel congresso a Berlino suscitò negli auditori una risposta aspramente critica argomentata dal semplice fatto che “aveva osato” proporre terapie pur non essendo chirurgo. Le evidenze radiologiche che egli addusse non bastarono a fargli guadagnare l’attenzione che avrebbe meritato e nella chiosa della sua pubblicazione, per non formulare una conclusione in chiave polemica, dichiarò “Quello che ho proposto è un approccio metodologico assolutamente nuovo che, purtroppo, non è ancora suffragato da una casistica sufficiente a consentirgli di superare perplessità e scetticismo” [5]. Oggi sappiamo che egli aveva pienamente ragione ma ci vollero ancora sessant’anni per accertare che numerose malattie, gastroenteriche e non, sono sostenute da interazioni neuro-immunologiche responsabili delle fasi di acuzie e del viraggio verso la cronicità.