20 Gen 15. Le Terapie con Anestetici Locali (TAL) nelle patologie acute e croniche del Sistema Nervoso Centrale
Claudio Dell’Anna
Nota dell’autore.
L’Utente può prendere visione di alcuni filmati. Quelli siglati (FTI1)(FTI2)… illustrano tecniche iniettive ma non hanno finalità didattiche poiché alcune registrazioni risalgono a molti anni fa e, nel corso del tempo, molte di esse (analogamente a quanto accade in Chirurgia e nelle farmacoterapie) sono state perfezionate. Qui sono offerte in visione solo per permettere all’Utente di comprendere quanto ampio sia il ventaglio d’azione della metodica e sincerarsi del fatto che i pazienti non mostrano di patire alcuna sofferenza nel corso della loro applicazione
Ogni volta che quell’uomo oltre la sessantina attraversava l’ampia reception del Rome American Hospital, la casa di cura ove nei primi anni Novanta iniziai a prestare servizio, coglievo sempre note di ossequio nel saluto che tutti gli rivolgevano. Quando lui rispondeva al saluto (non accadeva sempre) era generalmente con un gesto rapido e poco cerimonioso. Rare volte si concedeva soste nel bar interno. Compresi presto il motivo per cui non era facile incontrarlo: era sua abitudine infilarsi sollecitamente nel reparto di Terapia Intensiva di cui era primario a controllare ogni attività che vi si svolgeva. Era molto rispettato da colleghi e sottoposti dai quali sentii persino ammettere che le sue sfuriate potevano far tremare loro le ginocchia. Un giorno fui testimone di uno scambio di opinioni tra lui e altri medici in un suo raro momento di pausa: il tipo di conversazione non richiedeva un linguaggio formale e lui, di tanto in tanto, produceva qualche espressione nel suo dialetto veneto. Ricordo che teneva le mani infilate in tasca e che il camice sbottonato metteva in mostra una camicia dalle larghe righe verticali bleu da cui sembrava voler balzare fuori un addome importante. Per larghezza e vivacità cromatica ancora più bizzarre della camicia mi parvero le bretelle che, assieme alla cintura, erano impegnate nell’ardua resistenza alla forza di gravità richiesta ai pantaloni. Era Alessandro Gasparetto, Professore Ordinario di Anestesiologia e Rianimazione dell’Università romana “la Sapienza”. Prima di stabilirsi nella Capitale aveva trascorso lunghi anni della sua carriera accademica all’Università di Padova. Era considerato uno dei più eccellenti studiosi nel campo dell’Anestesia-Rianimazione e la sua firma era in calce a trattati e manuali adottati in numerosi istituti accademici in Italia e all’estero. Restai sorpreso quando un giorno un’infermiera della Terapia Intensiva venne a dirmi che cercava di me. Poiché spesso ero chiamato come consulente neurologo in Terapia Intensiva già qualche volta l’avevo incontrato ma non avevamo mai scambiato più di quattro o cinque parole. Via citofono informai del mio arrivo e dopo alcuni minuti lui uscì dalla Terapia Intensiva. Appena uscito dal reparto sbottonò il camice e infilò i pollici a riposare alla base delle sue variopinte bretelle. “Sei tu che hai risolto quel dolore al sei? mi ha detto di un’iniezione dietro l’orecchio, che gli hai fatto esattamente? …dove ti sei specializzato?”. Il “sei” era il numero del letto di un degente in Terapia Intensiva che due giorni prima aveva sopportato un laborioso intervento chirugico e a cui avevo effettuato una consulenza specialistica. Mentre lo esaminavo mi aveva chiesto un rimedio per un dolore penoso e ostinato a una mastoide che tempo prima era stata oggetto di un atto chirurgico e con una piccola dose di procaina gli avevo infiltrato la cicatrice chirurgica e il periostio sottostante. Subito l’uomo si sentì sollevato dal dolore che, come ebbe successivamente a dichiararmi, non lo tormentò mai più. Comunicai al prof Gasparetto dove mi fossi laureato in Medicina e specializzato in Neurologia e aggiunsi che conoscevo quella che avevo applicato al “sei” come una delle tante possibili chances terapeutiche offerte dagli Anestetici Locali (AL). “Ah, ne sai di ‘sta roba? ..e che altro sai fare?”. Brevemente gli illustrai il mio repertorio di tecniche e lui si mostrò sorpreso: “Óstrega! pensavo che se ne occupassero solo gli svegliamorti” (vezzeggiativo con cui sovente erano designati gli anestesisti-rianimatori). Dopo una breve conversazione su alcune implicazioni cliniche delle Terapie con Anestetici locali (TAL) mi promise che non sarebbe mancata occasione per rivederci e si dichiarò certo che “sarei piaciuto” a un collega che era stato allievo suo e del compianto dottor Antonio Mosca (Primario di Anestesia e Rianimazione deceduto in un incendio nel nosocomio romano CTO “Alesini”). Non saprei dire quale fu il motivo per cui preferii non gli rivelargli che già avevo conosciuto il dottor Mosca (persona amabile e raffinato esecutore di anestesie loco-regionali) e acquisito da lui importanti nozioni sull’impiego terapeutico degli AL e su numerose tecniche iniettive. In ogni caso quel contatto al CTO si sarebbe rivelato prezioso per due motivi. Anzitutto grazie a esso incrementai ulteriormente la mia destrezza nell’effettuare diverse applicazioni di AL e, inoltre, ebbi il privilegio di frequentare un altro grande medico italiano: l’ortopedico e traumatologo Carmelo Fontanazza con cui collaborai proficuamente e di cui parlerò altrove. Il rapporto con il prof Gasparetto si protrasse per un certo tempo offrendomi l’occasione di sperimentare l’efficacia delle TAL in quadri di Medicina d’Urgenza e in alcune delle condizioni critiche in cui versano i pazienti in Terapia Intensiva: edemi ed emorragie cerebrali, ipertensioni endocraniche, embolie polmonari e alcune forme di infarto miocardico. Il giorno in cui mi cercò per consegnarmi un ponderoso faldone di articoli scientifici compresi che si era appassionato ad alcuni aspetti delle TAL (a cui prima, evidentemente, non aveva dedicato molta attenzione). In quegli anni ancora non si disponeva di strumenti come Pubmed che oggi ci sfornano numerose pubblicazioni nell’arco di pochi secondi e, ridacchiando con aria luciferina, mi confidò la provenienza di quelle carte: aveva trasformato due suoi specializzandi in “topi di biblioteca”. Forse dalle righe precedenti ho già fatto trasparire che quello del prof Gasparetto non sembrava un carattere morbido e per quella ragione, poiché non sapevo come l’avrebbe presa, non gli rivelai che già disponevo di un buon numero di quegli articoli e di averne a disposizione molti altri che avevo fatto tradurre dal tedesco, dall’ungherese e persino dal cirillico. Le TAL che il prof mi consentì di applicare in numerosi casi critici in Terapia Intensiva (o dopo la dimissione da quel reparto) frequentemente avevano dato esito a risultati interessanti. Quando gli proposi di raccogliere i dati per pubblicarli rispose che erano troppo disomogenei per formulare osservazioni statisticamente valide e che, tutt’al più, avremmo potuto pubblicare un certo numero di singoli casi (“a case”). Inoltre il fatto che quei dati provenissero da una struttura sanitaria privata, a suo parere, poteva apparire inopportuno. E’ per questo motivo che di quella mia appassionante esperienza resta solo qualche documento filmato visionabile in questo sito nel settore “casi clinici ragionati”.
Tanto gli studi fisiopatologici sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) quanto quelli sul Sistema Nervoso Periferico (SNP) hanno registrato un veloce sviluppo tra la fine del XIX° e le prime decadi del XX° Secolo ed entrambi i percorsi si sono intrecciati più volte con le esperienze e le applicazioni cliniche delle TAL. Queste ultime, come in ogni altro ambito della Medicina, mossero anche qui i loro primi passi su basi empiriche mentre in anni recenti sono divenute oggetto di ricerche metodologicamente rigorose che ne hanno confermato l’efficacia. Nelle righe seguenti saranno trattate le patologie del SNC mentre quelle del SNP e le problematiche pertinenti al dolore seguente a lesioni neuroperiferiche saranno solo accennate. Vi saranno molte occasioni di tornare sul SNP e per ciò che riguarda il tema “dolore” esso è dibattuto in diversi capitoli del sito (20) (31) e nei filmati contenuti nell’evento formativo “Somestesia e Dolore. Il superamento del modello di nocicezione lineare” (FEF1) (FEF2) (FEF4) (FEF5).
Analogamente a quanto accade nelle patologie cardiache (e in ogni altro tessuto e organo) qualunque sia la prima noxa a determinare una sofferenza acuta nel SNC i processi che seguono si esprimono sia quale risultato di dinamiche infiammatorie locali sia quale effetto di forme particolari di pilotaggio nervoso. Inoltre, qualunque sia la natura della patologia acuta del SNC (emorragia, ischemia, spasmo arterioso, eccetera) è sempre identificabile una fase iniziale di sofferenza ischemica a cui va a sommarsi un Danno da Riperfusione (DdR). Quest’ultimo si manifesta al ripristino dell’irrorazione ematica nel tessuto nervoso che abbia sopportato una recente ischemia e i suoi passaggi non sono dissimili da quelli che già descritti a proposito delle patologie cardiache (40). In poche parole esso può essere definito come il risultato della combinazione del danno dovuto all’infiammazione associato a quello connesso allo stress ossidativo. Anche dopo un insulto acuto a carico del SNC troviamo l’infiammazione nel ruolo di protagonista. Tutte le linee cellulari qui presenti possono esprimere le sottospecie dell’Interleuchina-1 (IL-1α, β, Ra, RI, Rll, AcP) e dopo un episodio acuto la prima linea cellulare a esprimere IL-1 è la microglia. Successivamente anche gli astrociti, l’oligodendroglia, i neuroni, l’endotelio vascolare intracerebrale e gli immunociti circolanti seguono la microglia nell’espressione di IL-1, citochina questa che attiva rapidamente la risposta immune innata alla lesione neurocentrale. Con l’attivazione della microglia e degli astrociti si realizza un cortocircuito infiammatorio sostenuto dalle citochine: queste infatti attivano il Sistema del Complemento (SdC) e richiamano linfociti, macrofagi ed eosinofili i quali amplificano la risposta infiammatoria e il danno che ne consegue. Per più colma misura all’attivazione immunitaria segue la produzione di anticorpi anti-neurofilamenti specificamente diretti contro antigeni neuronali [13].
Anche quando neurochirurghi, neurologi e rianimatori abbiano svolto il loro lavoro a regola d’arte a guastare loro il sonno si presentano l’edema e il vasospasmo cerebrale come minacce sempre incombenti sui loro pazienti. Si tratta di complicanze aspecifiche che possono comparire improvvisamente e a varia distanza di tempo da traumi, emorragie, ischemie, infiammazioni e interventi chirurgici a carico del SNC. L’imprevedibilità della comparsa e la capricciosità del loro andamento suggerisce prudenza nella formulazione della prognosi di chi abbia sopportato un accidente cerebrale acuto. Dopo un’emorragia subaracnoidea per rottura di aneurisma il vasospasmo cerebrale può anche verificarsi improvvisamente dopo diversi giorni dall’evento acuto e protrarsi a lungo con il rischio dell’insorgenza di un’ischemia cerebrale ritardata che, nonostante le terapie, in un terzo dei pazienti che sopravvivono esita in un deficit neurologico severo e stabile [102]. Tra gli aspetti più interessanti emerge la discrepanza tra entità e localizzazione della lesione da un lato e il numero e la severità della perdita di funzioni dall’altro nel senso che a lesioni modeste spesso corrispondono perdite funzionali ben più ampie delle previsioni. Anche per ciò che riguarda questi aspetti l’edema e il vasospasmo sembrano svolgere un ruolo cruciale. E’ rimarchevole il fatto che due pazienti che presentino un danno encefalico acuto apparentemente simile possono andare incontro a destini diversi anche se sottoposti alle stesse cure: uno di essi può soccombere entro ore o giorni mentre le condizioni dell’altro possono procedere verso il graduale miglioramento. Da tempo tanta imprevedibilità dei decorsi clinici è stata attribuita a dinamiche biologiche che si immaginavano localizzate in prossimità del distretto colpito dall’insulto ove i neuroni vanno incontro a necrosi. Nelle prime decadi del XX° Secolo gli esami autoptici fornirono alcune conferme a questa tesi ma fu grazie al successivo sviluppo del Neuroimaging e della Immunoistologia che venne precisamente identificata e caratterizzata l’area circostante al nucleo di necrosi neuronale. Infatti, tanto nell’uomo quanto nei modelli animali sperimentali, l’ischemia cerebrale focale determina un nucleo centrale di necrosi cellulare, il “core”, e una circostante “Area di Penombra Ischemica” (API) [39][51][70]. All’interno del core una quota variabile di neuroni può sopravvivere all’insulto ma da essa un’onda di necrosi può anche propagarsi nella circostante API coinvolgendo neuroni ancora vitali e capaci di sopravvivere [60] e, trascorse ore o giorni dall’ischemia, anche qui può avviarsi il danno neuronale irreversibile [62]. Un ruolo di primo piano nell’estensione del danno dal core alla API spetta alla depolarizzazione ripetitiva indotta dal glutammato e dal potassio rilasciati dalle cellule danneggiate del core. La cosiddetta eccitotossicità da glutammato è la naturale conseguenza del rilascio di questo neurotrasmettitore eccitatorio da parte dei neuroni morenti [22][71]: essa attiva i recettori NMDA del glutammato dei neuroni circostanti incrementandovi l’ulteriore afflusso di calcio e potenziandone i meccanismi lesivi. Quale effetto diretto della riduzione del flusso ematico nell’API possono risultare danneggiati i meccanismi del metabolismo ossidativo del glucosio e verificarsi deplezione di ATP [6][105]. Nel 1992 il Dipartimento Universitario di Fisiologia dell’Ohio (Columbus, USA) condusse un’interessante ricerca sperimentale su uno dei principali meccanismi sottostanti al DdR e sulle possibilità di contrastarlo. In cellule gliali coltivate in vitro è stato trovato il modo di incrementare il Ca intracellulare replicando una delle fasi che in vivo determinano l’aggravamento post-ischemico in numerosi parenchimi “nobili” (cervello, cuore, eccetera). I ricercatori accertarono che, aggiunti al momento della riperfusione, gli AL lidocaina e procaina bloccano larga parte dell’afflusso del Ca nella cellula riducendo di molto il DdR [52]. Oltre che nell’area cerebrale direttamente colpita dall’ischemia alterazioni simili a quelle descritte possono esprimersi anche in aree cerebrali distanti. Particolarmente colpiti da questo meccanismo lesivo “a distanza”, in cui risultano particolarmente coinvolti i neuroni GABAergici, sono i collicoli superiori mesencefalici e la substantia nigra [50]. Studi sulla perdita di funzioni seguenti a ischemia cerebrale basati sul “Neurologic Scoring System” (la valutazione dell’efficienza del sistema sensorimotore) rivelano che non tutti i deficit funzionali sono correlati alle dimensioni dell’area di necrosi dei neuroni corticali poiché entrano in gioco anche durevoli disordini della trasmissione sinaptica corticale tra neuroni rimasti vitali [11][17][107]. Con l’ausilio della PET nel 1996 un team francese pubblicò il primo grande studio longitudinale in pazienti colpiti da accidenti cerebrovascolari acuti. La ricerca chiarì numerosi dettagli circa le relazioni esistenti tra l’estensione e la durata dell’API, gli sviluppi del decorso clinico e del recupero delle funzioni compromesse [37]. Da questa e da altre fonti emerse che in quella zona, per quanto ipoperfusa e funzionalmente compromessa, i neuroni restano strutturalmente integri e capaci di tornare a uno stato di vitalità pur rischiando di precipitare nel menzionato DdR. Una ricerca condotta nel 1998 sul circolo sanguigno cerebrale pervenne alla conclusione che alterazioni tutt’altro che trascurabili, anche per la loro tendenza a perdurare, possono conseguire a traumi anche lievi [1] e studi più recenti accreditano il grado di perturbazione del circolo sanguigno cerebrale successivo a un insulto acuto del SNC quale indicatore attendibile della prognosi quoad vitam e quoad valetitudinem [8][46].
Specie negli ultimi trent’anni numerose evidenze hanno confermato le intuizioni su cui nei decenni precedenti si erano empiricamente basate le Terapie con Anestetici Locali (TAL): gli elementi cellulari presenti nel SNC (neuroni, glia, vasi sanguigni e immunociti) sono custodi di una “santabarbara” di sostanze auto- ed eterolesive che, in caso di accidente acuto, innescano cascate di eventi nocivi ognuno dei quali è in grado di attivare il successivo. Per questo motivo ogni azione che antagonizzi o moduli gli effetti biologici dell’attivazione della microglia, dei macrofagi e del conseguente circuito dell’infiammazione si traduce nella neuroprotezione da numerose conseguenze dell’ischemia cerebrale. Con la necrosi cellulare alcuni prodotti fuoriusciti dalle citomebrane attivano il sistema immune che lancia un segnale generico e potente di sofferenza patologica cellulare: le Heat Shock Proteins [38][88]. In questo scenario sia l’ischemia che la successiva riperfusione cerebrale si sono mostrate, seppure a vario titolo, corresponsabili dei diversi gradi di sofferenza neuronale tanto che nel descrivere i meccanismi sottostanti le neurolesioni centrali acute oggi si impiega diffusamente il termine Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury (CIRI).
Fatte queste necessarie premesse si può effettuare una rapida carrellata sulle attività neuroprotettive “dirette” degli AL in caso di accidente acuto del SNC. La somministrazione endovenosa (e.v.) di lidocaina è stata testata in modelli animali riproducenti patologie ischemiche, emboliche ed edematose a carico del cervello e del midollo spinale per verificarne la capacità di stabilizzare le membrane nervose danneggiate. In un nervo isolato e preventivamente danneggiato la conduzione del segnale elettrico può essere preservata da basse concentrazioni di lidocaina che si mostrano in grado di ristabilire il Potenziale di Membrana (PdM) e la relativa eccitabilità inibendo la fuga di potassio dalla cellula e l’ingresso del sodio [32]. Già nel 1973 il Centro di Ricerche Cliniche Cerebrovascolari delle Divisioni di Neurochirurgia, Malattie Cardiovascolari e Medicina Interna della Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) si cimentava con le forme gravi di spasmo vascolare conseguenti a emorragie subaracnoidee. I ricercatori segnalarono che su 14 pazienti a cui vennero somministrati per via e.v. isoproterenolo e lidocaina solo due persero la vita mentre I rimanenti dodici registrarono un netto miglioramento [93]. Il gruppo nipponico del Dipartimento di Neurochirurgia della Scuola di Medicina di Kagawa studiò gli effetti neuroprotettivi della lidocaina sull’edema cerebrale indotto dall’esposizione all’aria della cortex per 12 ore (secondo il cosiddetto metodo Prados). In una prima ricerca gli animali sono stati divisi in due gruppi: nel gruppo di controllo di 31 gatti la lidocaina non venne somministrata mentre nel gruppo di 8 gatti venne somministrata per via ev (in ragione di 4.5 mg/kg) subito dopo l’inizio dell’esposizione all’aria e, successivamente, come infusione a goccia alla velocità di 2 mg/kg/h. A favore del gruppo trattato con lidocaina si manifestarono profonde differenze circa la quota di edema nella sostanza bianca e nel talamo e relativamente al flusso sanguigno cerebrale locale e alla latenza della componente N1 della risposta somatosensoriale evocata [74]. In uno studio successivo la lidocaina e.v. soppresse in misura rilevante l’ischemia corticale e l’edema insorti dodici ore dopo l’esposizione all’aria della cortex. Vennero valutate le attività elettrofisiologiche corticali (in particolare la risposta corticale somatosensoriale diretta ed evocata) ed emerse che erano significativamente preservate dalla lidocaina rispetto al gruppo di animali non trattati. I ricercatori ne conclusero che in caso di ischemia l’erogazione di lidocaina per via e.v. produce indiscutibili benefici sulle funzioni corticali [77]. Il team nipponico di ricercatori della Divisione di Neurochirurgia del Chifune General Hospital di Osaka studiò invece la possibilità dell’impiego clinico della lidocaina per il controllo dell’edema da ictus nella fossa cranica posteriore quando esso è associato a idrocefalo acuto: a 17 pazienti indicati per l’intervento chirurgico di decompressione e drenaggio ventricolare dell’idrocefalo acuto la lidocaina somministrata per via e.v. ha potuto risparmiare a 5 di essi l’atto chirurgico previsto. Le conclusioni della ricerca recitano testualmente che “pur in mancanza di alcuna regola aurea in merito, in situazioni tanto estreme sussistono tutte le buone ragioni per considerare l’impiego di lidocaina” [45].
Da tempo è accertato che la lidocaina per via sistemica può ridurre l’ipertensione intracranica che spesso si associa a lesioni cerebrali ischemiche o traumatiche. In gatti anestetizzati l’ischemia cerebrale indotta da embolia gassosa dell’arteria vertebrale induce un aumento rilevante della pressione sanguigna sistemica e della pressione intracranica. Il pretrattamento con lidocaina e.v. attenuò di molto l’ipertensione intracranica sperimentale mentre gli animali non pretrattati ne esibirono forme gravi. Somministrando lidocaina e.v. successivamente alla lesione sperimentale vennero comunque ottenute riduzioni della pressione intracranica [29].
Dosaggi di lidocaina per via sistemica lievemente superiori a quelli impiegati per scopi antiaritmici incrementano il flusso ematico nell’area “core” [90] mentre per abbattere il livello dei radicali liberi dell’O2 nelle aree ischemiche si dimostrarono sufficienti dosaggi più bassi [19]. La lidocaina per via sistemica riduce il danno ischemico dei neuroni contenendo la riduzione della sintesi di ATP e la sua deplezione, l’ampiezza e la frequenza delle ondate di depolarizzazione, l’iperafflusso di sodio e gli effetti del rilascio di glutammato da parte degli elementi cellulari sofferenti [21][35][36][63][82][96]. Dosi antiaritmiche di lidocaina somministrate per e.v. 45 minuti dopo l’inizio di un’ischemia focale sperimentale protratta per 90 minuti mitigano la sofferenza ischemica cerebrale con sensibile incremento della sopravvivenza dei neuroni tanto nel core quanto nell’area della penombra ischemica. Nei ratti così trattati è stato anche registrato un miglioramento complessivo dello status neurologico e dello stato di salute rispetto al gruppo di controllo. I risultati della ricerca che ha offerto queste evidenze sono stati valutati mediante “istomorfometria del danno ischemico cerebrale”, metodica di Istologia Quantitativa accettata dalla comunità scientifica internazionale per valutare l’efficacia delle terapie neuroprotettive [7]. La lidocaina e.v. riduce il rigonfiamento dei neuroni ischemici attraverso il blocco dell’afflusso di sodio [35] ed esprime un effetto di neuroprotezione in pazienti sottoposti a interventi cardiochirurgici in cui siano previste sospensioni del flusso ematico cerebrale [72]. Con basso rischio di tossicità sistemica dosaggi terapeutici di lidocaina e.v. possono essere somministrati vantaggiosamente subito dopo l’inizio dell’ischemia sperimentale mentre dosi analoghe erogate preventivamente riducono le dimensioni dell’area infartuata [57].
La lidocaina inibisce l’espressione delle citochine infiammatorie e dei radicali liberi dell’O2 attraverso l’inibizione della mobilità e dell’adesione delle cellule coinvolte nei processi infiammatori. Questo è stato provato attraverso due percorsi sperimentali: utilizzando il test del citocromo-c, l’interferenza con la segnalazione del Platelet-Activating Factor (PAF) [47] e incubando con diversi AL per 60 minuti neutrofili di origine umana e successivamente attivandoli con PAF e acido fosfatidico [80]. Su cellule microgliali incubate attivate dal LPS la lidocaina inibisce significativamente il rilascio e l’espressione di ossido nitrico, di proteina-chemiotattica-1-monocitaria, di PGE2, di IL-1β e del TNFα. Inoltre inibisce la fosforilazione di p38 MAPK e la traslocazione nucleare di NF-κB p50/p65 mentre aumenta i livelli proteici dell’inibitore kappa B-α 24 [106]. In ragione di 1 mg/kg/h la lidocaina e.v. induce il decremento dell’IL-6 e della fosforilasi-A2 nella sofferenza encefalica generata da ematomi epidurali [56].
Nella CIRI un grado rilevante di responsabilità nel determinare la severità della lesione è stato attribuito alle dinamiche dell’apoptosi neuronale [103]. Ultimamente si sono intensificate le attenzioni sugli effetti neuroprotettivi della lidocaina ed è stata dimostrata la sua capacità di bloccare i canali del Na e del K permettendo così la riduzione della concentrazione intracellulare di questi ioni con rilevante effetto neuroprotettivo dall’ipossia [5]. In uno studio assai recente su modelli di ratto è stata iniettata per via intraperitoneale lidocaina in ragione di 10 mg/kg (mentre il gruppo di controllo ha ricevuto una analoga dose di soluzione salina) ed è stato riscontrato lo stesso grado di neuroprotezione dalla CIRI rispetto a quando la lidocaina è somministrata per via e.v. Il primo aspetto che si è reso evidente è stato il depotenziamento di NF-kB e dei sistemi di segnalazione MAPK p65 e p38 oltre all’evidenza della netta riduzione dei livelli di malondialdeide (importante indicatore di stress ossidativo), della superossido-dismutasi, dell’ossidonitrico-sintasi e di alcune interleuchine infiammatorie. Un breve inciso: dettagli sulla natura e le funzioni di NF-kB e di MAPK p65 e p38 sono disponibili nei link (33) (34). Uno degli elementi più interessanti di quella ricerca è il numero di parametri monitorati (dimensioni delle aree infartuali, aspetti istopatologici, stress ossidativo, risposta infiammatoria, contenuto idrico del cervello in toto e delle sue singole aree, valutazione dei deficit neurologici, eccetera) e delle metodologie di indagine applicate: colorazione con ematossilina ed eosina, colorazione di Nissl e metodo ELISA [84]. Un’altra ricerca accertò che nei ratti la lidocaina esprime in vivo l’effetto neuroprotettivo dalla CIRI anche interferendo nei meccanismi biologici associati all’attivazione dei circuiti di segnalazione cAMP/PKA [64]. Lo stesso gruppo di studio ha dimostrato che la lidocaina applicata direttamente sui vasi migliora la sofferenza cerebrale da riperfusione ma questo era già stato dimostrato in modelli animali ove essa aveva mitigato lo spasmo indotto da varie noxae con esiti favorevoli anche sull’ipertensione endocranica [3][40][53][87].
Dagli effetti neuroprotettivi “diretti” degli AL nelle patologie cerebrali acute passiamo ora alle esperienze acquisite sul versante delle TAL mediante interventi di modulazione di attività nervose. Mentre i primi sono noti alla comunità scientifica da pochi decenni lo stesso non può dirsi di questi ultimi. Come accadde anche per le patologie cardiache, nelle patologie acute del SNC il target più interessante per la neuromodulazione con AL venne riconosciuto nel Ganglio Stellato (GS). Per descrivere queste forme di terapia, i suoi albori e gli sviluppi grazie ai quali oggi esse sono fruibili occorre effettuare un salto indietro.
Sin dal XVIII° Secolo, quando l’Illuminismo incoraggiò tutte le scienze biologiche e gli studi anatomici sull’uomo, l’interesse sul Sistema Nervoso Vegetativo (SNV) non ha mai conosciuto deflessioni. Con la disponibilità dei primi rudimentali strumenti di indagine alcuni aspetti della fisiologia neurovegetativa vennero a lungo indagati ma senza pervenire a un soddisfacente quadro d’insieme. Il passaggio dalle conoscenze formali a quelle funzionali (qui si allude in particolare le attività di governo del SNV sulla regolazione del tono vascolare cerebrale) avvenne negli anni Trenta del XX° Secolo grazie alla combinazione di tre fortunate circostanze: la disponibilità di un AL come la procaina associata a una vasta esperienza empirica sulle TAL, l’insorgenza accidentale di due casi di complicanza grave (emiplegie insorte acutamente subito dopo interventi di Neurochirurgia) e la statura scientifica dei due chirurghi che nella loro proficua collaborazione ebbero l’occasione di effettuare quelle osservazioni. Si tornerà a citare René Leriche ma merita una menzione anche il suo connazionale René Louis Fontaine (1899-1979), chirurgo di altissima levatura che tra il 1953 e il 1965 fu decano dell’Università della sua natìa Strasburgo. Entrambi i René erano appassionati alla Chirurgia Vascolare e alla Neurochirurgia e nella “Sindrome di Leriche-Fontaine” imposero il loro nome a quella che oggi è anche nota come Arteriopatia Obliterante Cronica Periferica (resta ancora valida la classificazione in quattro stadi di severità che essi ne proposero). Nel 1936 i due segnalarono che in due pazienti in cui era comparsa l’emiplegia quale complicanza precoce di un intervento chirurgico al cervello il Blocco del Ganglio Stellato con Anestetici Locali (BGSAL) aveva condotto al suo rapido regresso. Vista la rapidità della comparsa del sintomo subito dopo l’intervento chirurgico e del suo regresso subito dopo il BGSAL essi intuirono che quella complicanza doveva essere attribuita al vasospasmo e/o all’edema. Dopo quindici anni Leriche tornò sul tema delle terapie delle trombosi e degli embolismi dei vasi cerebrali ribadendo i vantaggi terapeutici connessi al BGSAL [58]. Negli anni Trenta del XX° Secolo ancora non si disponeva di strumenti per il monitoraggio delle funzioni vitali al servizio del cervello ma i due chirurghi intuirono che la modulazione dell’attività del Sistema Simpatico (SS) distrettuale mediante BGSAL incideva favorevolmente sull’edema e sul vasospasmo cerebrale conseguenti a numerose e varie patologie cerebrali [59]. La prospettiva di curare sofferenze cerebrali con un atto modestamente invasivo di modulazione dell’attività di nervi simpatici extracranici immise nel solco tracciato dai due francesi chirurghi tedeschi e britannici che conseguirono risultati brillanti in varie forme di accidente vascolare acuto di tipo ischemico ed emorragico [14][67]. Alla fine degli anni Quaranta le esperienze di questo segno erano già numerose. L’accademico internista tedesco Kurt Rϋdiger von Roques segnalò l’efficacia delle TAL nelle urgenze mediche in cui comprese gli accidenti cerebrovascolari [85]. Negli anni seguenti furono pubblicati trattati sull’efficacia delle TAL nelle malattie internistiche e cerebrovascolari [2][27][28] e il BGSAL venne raccomandato come atto di Medicina d’Urgenza nelle emorragie cerebrali [44]. Daniel Moore, Direttore del Dipartimento di Anestesiologia del Virginia Mason Hospital di Seattle (Washington), apprezzatissimo formatore di numerose generazioni di anestesisti e algologi, pubblicò la prima edizione del suo “Regional Block” in cui raccomandava l’applicazione del BGSAL nelle patologie cerebrali induttrici di vasospasmo [73]. Tra i tentativi di fronteggiare le complicanze dei traumi cranici alcuni ricercatori sovietici proposero l’iniezione di procaina intra- e pericarotidea per ottenere contemporaneamente un effetto di protezione endoteliale attraverso il bolo iniettato nel lume vascolare e una modulazione dell’attività del SS per contatto della procaina con il reticolo nervoso perivascolare [23].
A quel tempo l’andamento degli edemi cerebrali poteva essere monitorata, seppure indirettamente, mediante la manometria del liquor e questo permetteva di valutare l’efficacia delle risorse terapeutiche che si mettevano in campo. L’efficacia del BGSAL nelle patologie cerebrali acute (emorragie, traumi, eccetera) si rendeva sempre più evidente ma si manifestò anche il timore che esso potesse indurre sofferenze iatrogene. Alcuni espressero la preoccupazione che nelle emorragie cerebrali la sua applicazione troppo precoce potesse indurre l’estensione dell’area emorragica attraverso la promozione della vasodilatazione. Altri individuavano il principale rischio nella possibilità che il BGSAL privasse il circolo sanguigno cerebrale della capacità di autoregolare le resistenze intravasali adattandole ai cambiamenti della concentrazione di anidride carbonica. Il primo motivo di timore venne fugato dalle ricerche di Perry Volpitto e Wilford Risteen [100][101] che condussero minuziose valutazioni longitudinali su numerosi pazienti prima e dopo cicli di terapia mediante BGSAL. Brillante anestesista di origini italiane attivo presso l’Università di Augusta (Georgia), Perry Volpitto (1905-1988) fu anche ideatore di un’innovativa valvola che venne a lungo impiegata negli apparecchi per la respirazione assistita. La comprovata assenza del rischio di incrementare l’estensione delle emorragie cerebrali si dimostrò sufficiente a incoraggiare numerosi medici di tutte le nazionalità ad applicare il BGSAL come terapia d’urgenza in ogni tipo di accidente cerebrovascolare acuto e questo salvò numerose vite umane e assicurò un grado assai maggiore di validità nei sopravvissuti [4][9][16][33][41][75][78][86][89][94]. L’altro motivo di timore sarebbe decaduto molti anni più tardi allorchè, impiegando il Doppler Ultrasonografico Transcranico, i ricercatori del Dipartimento di Neuroanestesiologia “All India Institute Medical Sciences” dimostrarono che il decremento del tono arteriolare indotto dal BGSAL non inficia la capacità di autoregolazione dei vasi cerebrali in risposta a cambiamenti di concentrazione dell’anidride carbonica [43].
Già si è detto che con l’avvìo della riperfusione successiva all’ischemia (talora anche se indotta da procedure terapeutiche di trombolisi) i neuroni sopravvissuti nel core e quelli presenti nella penombra ischemica, in blilico tra sopravvivenza e necrosi, sono esposti al rischio della “eccitotossicità” sostenuta dal glutammato: il neurotrasmettitore eccitatorio rilasciato dai neuroni irrimediabilmente necrotizzati [109][61]. All’eccitotossicità seguono regolarmente disordini coinvolgenti i delicati sistemi di segnalazione intra- e trans-membranari col risultato di danni cruciali a carico della messaggeria biochimica interessante il MAPK, l’NF-κB, ERK, p65 e p38 [79][95]. Gli enzimi p65 e p38 appartengono al gruppo delle “transferasi” e prendono parte a processi di differenziazione cellulare, apoptosi e autofagia. Essi sono attivati da Fattori di Crescita (detti “mitogeni” poiché induttori di duplicazione e proliferazione cellulare) che, a loro volta, sono attivati da stimoli fisici, citochine, shock termici e osmotici [10][110]. Anche i neurofili sono attori decisivi in questi processi infiammatori poichè rilasciano proteasi e Specie Reattive dell’O2 (ROS), citochine e chemochine pro-infiammatorie. Promosso dal TNF-α e dal GM-CSF, il “priming” dei neutrofili provoca sia in vivo che in vitro un aumento della loro risposta agli agenti attivanti con ulteriore aggravio del danno: oltre al suo effetto sulla polarità cellulare e le alterazioni dell’espressione delle molecole di adesione esso sollecita la generazione e il rilascio di acido arachidonico e anioni superossido come il leucotriene B4.
Nell’encefalo dei mammiferi la sofferenza ischemica attiva una particolare famiglia di geni con le corrispondenti proteine, le Bcl-2, adibite alla regolazione dell’apoptosi (la morte cellulare programmata) mediante l’induzione di modificazioni della permeabilità della membrana dei mitocondri. Le Bcl-2 promuovono il rilascio del Citocromo C, proteina solubile componente essenziale della catena di trasporto degli elettroni. Il Citocromo C può diffondere nei due possibili sensi di marcia attraverso la membrana dei mitocondri e in condizioni di sofferenza neuronale attiva la cascata delle caspasi, enzimi del gruppo delle proteasi diretti responsabili dei fenomeni di apoptosi [18][91][92]. Ricerche condotte sulla CIRI hanno mostrato che parte importante del danno neuronale è dovuto allo stress ossidativo dovuto alle ROS il cui eccesso si manifesta in corso di sofferenza metabolica cellulare [34][93]. In anni più recenti è stato individuato il sistema di segnalazione cAMP/PKA che in condizioni normali svolge un ruolo cruciale nei meccanismi di inibizione dell’apoptosi neuronale. In caso di CIRI questo dispositivo può entrare in sofferenza facendo mancare il suo effetto di neuroprotezione [20][49]. Già nel 1984 il gruppo di ricerca in Neurochirurgia Generale dell’Università Georgetown (Washington) diretto da Arthur Kobrine aveva dimostrato che nell’ischemia cerebrale acuta indotta sperimentalmente mediante embolia gassosa il pretrattamento con lidocaina e.v. attenua sensibilmente l’ipertensione arteriosa acuta e l’aumento della pressione intracranica, riduce significativamente la perdita cellulare e incrementa il recupero delle funzioni neurali [30]. Nello stesso anno quel team dimostrò sperimentalmente che la somministrazione sistemica di lidocaina esprime un significativo effetto benefico nelle lesioni spinali acute [54]. Una equipe di radiologi e neurochirurghi spagnoli ha indagato il rapporto tra modificazioni anatomiche e alterazioni della perfusione cerebrale in 22 soggetti (18 maschi e 4 femmine) con anamnesi di Trauma Cranio-Encefalico (TCE). Mediante CT scan e SPECT in tutti i soggetti sono state valutate le aree di sanguinamento, quelle edematose e il tessuto sano circumlesionale. La totale assenza di perfusione interessava 18 aree emorragiche e 14 aree edematose ma uno stato di ipoperfusione (attenzione!) è stato rilevato anche in aree cerebrali in cui non era evidente alcuna alterazione direttamente connessa al trauma [81]. Oltre che ricondurre alla mente i contributi di Ricker e Speransky (studiosi sui quali si tornerà nei successivi capitoli) i risultati di quell’indagine confermarono che anche nei TCE l’edema e il vasospasmo sono sostenuti da fattori spiccatamente dinamici e possono manifestarsi nel tempo e nello spazio seguendo percorsi non-lineari. Una ricerca ancora più recente è stata finalizzata alla valutazione delle caratteristiche biochimiche della disfunzione neuro-endocrino-immunitaria e del possibile effetto terapeutico del BGSAL nei TCE. A questo scopo 50 pazienti che nelle 48 ore precedenti all’osservazione avevano subito un grave TCE sono stati suddivisi in un gruppo sperimentale e un gruppo di controllo. Nei pazienti che hanno ricevuto il BGSAL si è verificata una significativa e rapida riduzione dei livelli di IL-6, IL-1β, TNF-α e CGRP rispetto al gruppo di controllo. In particolare dal secondo giorno dal BGSAL si è reso evidente il decremento dei livelli di TNF-α che si è mantenuto per i seguenti sette giorni mentre quattro giorni dopo hanno inizato a diminuire anche i livelli di p65-KB. I cambiamenti dei livelli sierici di IL-6, IL-1β, TNF-α e CGRP sono stati rilevati mediante metodica ELISA [104]. Dalle evidenze radiologiche e sierologiche risulta che nei TCE si sviluppa un’infiammazione non dissimile da quella che si esprime nelle ischemie e nelle emorragie cerebrali e, nei sopravvissuti, si manifesta il già descritto corollario di sofferenze connesse alla CIRI.
Non c’è spazio per approfondire ulteriormente le complesse dinamiche dell’ischemia e della riperfusione nel SNC ma tutto sembra indicare che l’API sia il distretto più cruciale per l’espressione dell’edema, del vasospasmo e delle descritte cascate di eventi neuroimmunologici. Esso è il target principale su cui la maggior parte delle procedure terapeutiche possono dispiegare la loro efficacia nelle neurolesioni centrali, la “Linea Maginot” su cui tentare di fermare la progressione degli eventi connessi alla sofferenze acute del SNC.
In anni recentissimi la Clinica Neurochirurgica, il Dipartimento di Anestesiologia e Medicina Intensiva e la Clinica Neuroradiologica di Stoccarda (in collaborazione con il Dipartimento di Anestesiologia Kantonsospital Münsterlingen e il Dipartimento di Anestesiologia e Terapia Intensiva Philipps-University di Marburg) hanno condotto quello che a oggi è il più grande studio multicentrico sugli effetti del BGSAL in pazienti con emorragia subaracnoidea da rottura di aneurisma. La ricerca ha interessato 37 pazienti di età compresa tra 17 e 70 anni (età media 49,9 ± 11,1) con rapporto maschi/femmine di 18:19. Alcuni di essi avevano ricevuto un intervento neurochirurgico convenzionale mentre altri erano stati trattati mediante “coil” (la spirale endovascolare che si applica per embolizzare gli aneurismi). I pazienti hanno ricevuto complessivamente fino a 4 BGSAL (lo studio comprendeva un totale di 76 BGSAL) ed è stata impiegata l’Ecografia Doppler Transcranica per monitorare il vasospasmo cerebrale attraverso il rilievo della velocità del flusso sanguigno cerebrale. Nelle forme di vasospasmo resistenti alle terapie standard la ricerca monitorava i cambiamenti della velocità del flusso sanguigno cerebrale su entrambi gli emisferi nelle prime 24 ore dopo un BGSAL e i dati hanno mostrato una significativa riduzione della velocità del flusso sanguigno cerebrale omolaterale al BGSAL (del 20,5% nell’arteria cerebrale media) senza comparsa di alcuna complicazione [102]. Sotto tutti i punti di vista la ricerca è interessantissima e impeccabile ma, vista l’esperienza ormai centenaria che è stata prima illustrata, chi scrive confessa di essere rimasto piuttosto sorpreso dal fatto che nel loro articolo gli Autori si chiedano “se il BGSAL possa costituire un valido trattamento del vasospasmo”!
Sopra è stato anticipato che l’interesse per l’organizzazione funzionale del SNV nello svolgimento delle sue attività regolatorie non è mai tramontato. Implicato com’è nel pilotaggio di ogni organo, tessuto e apparato è facile immaginare quanto frequentemente esso sia stato oggetto di trattamento con TAL sin dalle loro origini e come il trionfo della Biologia Molecolare lo abbia posto al centro dell’attenzione stimolando l’incessante ricerca di farmaci capaci di incrementarne o mitigarne le numerose attività. Nel corso degli ultimi decenni alcune ricerche cliniche e sperimentali hanno indagato quella che potremmo definire la sua “logica”. Le ricerche sul pilotaggio delle funzioni di base del SNC hanno confermato che in normali condizioni fisiologiche prevalgono le modalità vasomotorie, chimiche e metaboliche locali di autoregolazione cerebrale mentre il controllo neurogeno rimane sullo sfondo, pressochè inattivo. Viceversa, in occasione di stimoli irritativi a carico del SNC (ischemia, emorragia cerebrale, emorragia subaracnoidea, trauma, eccetera) le normali modalità di autoregolazione vengono rapidamente soverchiate dal controllo nervoso simpatico sul circolo sanguigno cerebrale, evento a cui quasi regolarmente consegue il peggioramento delle condizioni della materia nervosa [25][26][98][55]. L’Utente avrà notato che nel SNC sono tornati numerosi aspetti di Fisiopatologia già descritti a proposito delle malattie cardiache: in occasione dell’emergenza di patologie il SS assume il governo delle funzioni biologiche di base con l’effetto di aggravare le condizioni del distretto governato (14). In altre parti del sito è argomentato quanto tali evidenze sollecitino una rivisitazione dei contenuti che la Fisiologia del XX° Secolo ha associato al concetto di “omeostasi”, a partire dall’idea che a essa non possa che corrispondere la conservazione dello stato di salute (32). Seppure per via indiretta un recente studio condotto nel 2010 da un team di ricercatori coreani conferma il dato: in 19 volontari sani di sesso femminile dell’età media di 46 anni è stato valutato il flusso vascolare intracranico con immagini ricavate da MRI 1,5 tesla prima e dopo il BGSAL. Dopo il trattamento sono state osservate modificazioni riguardanti per lo più il circolo extracranico (la carotide esterna, l’arteria occipitale e l’arteria temporale superficiale) mentre, a eccezione dell’arteria oftalmica che ha esibito un certo grado di vasodilatazione, nelle arterie intracraniche sono state registrate soltanto lievi modificazioni [15]. Se ne concluse che sia i nervi perivascolari che quelli simpatici contribuiscono al controllo del flusso sanguigno intra- ed extracranico ma, oltre a questo, risulta confermato un dato ancora più rilevante: in assenza di patologie cerebrali l’influenza del SS sul circolo cerebrale è “sospesa” e perciò, ove non sia in atto alcun fenomeno di vasospasmo, il BGSAL non induce sostanziali modificazioni nel circolo arterioso intracranico. E’ di grande interesse un recentissimo studio randomizzato controllato condotto su 102 soggetti e teso a valutare l’effetto del BGSAL sulla prognosi clinica di pazienti colpiti da emorragia subaracnoidea e sottoposti a intervento chirurgico. A partire dal giorno dell’intervento i pazienti trattati hanno ricevuto quattro BGSAL a giorni alterni. In particolare i ricercatori intendevano valutare il peso prognostico del danno cerebrale “precoce” e l’efficacia del BGSAL nel contenerlo. I pazienti sono stati controllati fino a sei mesi dall’evento acuto sul piano clinico, sierologico (dosaggio di IL-1β, IL-6, TNF-α, ET-1, NPY e S100β) e strumentale (la velocità media del flusso sanguigno cerebrale dell’arteria cerebrale media) ed è emerso con evidenza che il BGSAL migliora nettamente la prognosi di questa categoria di pazienti attraverso l’inibizione della risposta infiammatoria durante il danno cerebrale “precoce” e la riduzione della disfunzione endoteliale [108]. Dai gruppi di ricerca impegnati nello studio delle encefaliti sperimentali, dei traumi cranio-encefalici e degli accidenti cerebrovascolari sono puntualmente pervenute conferme al fatto che la stimolazione del SS aggrava la sofferenza del SNC mentre essa risulta mitigata dalla simpaticectomia preventiva nei modelli sperimentali e, nei casi clinici, dalla neuromodulazione del SS cervicale mediante BGSAL.
Passiamo ora a una sintetica rassegna di alcuni aspetti fisiopatologici sottostanti ai disturbi conseguenti agli stati di sofferenza acuta del SNC e di alcune esperienze cliniche sull’applicazione delle TAL.
A metà degli anni Cinquanta del XX° Secolo Ernst Bock, chirurgo e neurologo di Lipsia, studiando forme di sclerosi multipla insorte dopo traumi cranici segnalò la possibilità di ottenere tangibili effetti terapeutici con l’applicazione del BGSAL [12]. In quegli stessi anni Albrecht Gund, primario del Reparto di Neurochirurgia dell’Ospedale della cittadina austriaca di Bad Ischl, studiava i disturbi cronici cranio-encefalici e cervico-cranio-faciali conseguenti a cause note (emorragie, ischemie, infezioni e traumi) o iniziati senza cause determinabili. Ricaddero perciò sotto la sua osservazione cefalee, emicranie, vertigini, acufeni, malesseri connessi ad alterazioni della pressione del liquor cefalorachidiano, disturbi dell’attenzione, eccetera. Nell’arco di alcuni anni su questo ampio e diversificato ventaglio di forme morbose egli effettuò più di duemila BGSAL registrando frequentemente importanti effetti terapeutici. Precisò di avere sperimentato il BGSAL anche in pazienti con morbo di Parkinson senza ottenere risultati apprezzabili mentre in alcune forme di epilessia e di sclerosi multipla aveva talora registrato miglioramenti. Questi per lo più si erano manifestati sul piano del distanziamento nel tempo tra le poussées e della mitigazione dei sintomi ma in altri casi registrò anche l’interruzione della progressione della malattia. Gund suggerì pertanto di sperimentare con sistematicità il BGSAL in quelle malattie fino ad allora considerate incurabili [42]. Non è noto se egli abbia conosciuto Peter Dosch, l’allievo dei fratelli Huneke estensore di un pregevolissimo testo-atlante di Terapia Neurale secondo Huneke (TNH), ma è innegabile che i due pervennero a numerose conclusioni analoghe. Infatti poco dopo Dosh pubblicò due articoli incentrati sul ruolo patogenetico delle cicatrici e sull’efficacia terapeutica del BGSAL e dell’iniezione e.v. di procaina nei traumi e nelle infiammazioni encefaliche tanto nell’acuzie quanto nella fase dei postumi stabilizzati [24]. Due buoni motivi suscitano ancora oggi l’interesse per le comunicazioni che Gund e Dosch espressero decenni or sono. Anzitutto esse suggerivano che l’incremento dell’attività del SS che, come abbiamo visto nell’acuzie determina nell’encefalo edema e vasospasmo, in forma più discreta può persistere anche a lungo compromettendo i processi di recupero e deteriorando la qualità della vita. L’esattezza di quella intuizione è stata confermata in anni recenti. Nel 2001 il gruppo guidato da Nagahara e Tamaki dimostrò che nell’uomo il circolo sanguigno del fondo oculare può risultare a lungo compromesso in giovani in cui un accidente cerebrale acuto abbia prodotto una condizione prolungata di vasospasmo e segnalò gli effetti favorevoli conseguiti con l’applicazione del BGSAL [76]. Il risultato sollecitò un altro team a valutare mediante l’Angio-MRI gli effetti del BGSAL sull’arteria oftalmica e la carotide interna in pazienti sopravvissuti a uno stroke e nei quali era rimasto l’esito di una stabile sofferenza ischemica della retina e del nervo ottico: i vantaggi terapeutici ottenuti risultarono sensibili [65]. Miriam Treggiari, professoressa del Department of Anesthesiology alla Yale School of Medicine ed esperta di Medicina Perioperatoria, su un numero del 2003 della rivista Stroke segnalò l’efficacia del BGSAL nel controllo del vasospasmo cerebrale “prolungato” (“delayed” negli articoli in inglese) conseguente a emorragie subaracnoidee causate da rottura di aneurisma [97]. Il gruppo cinese del Laboratorio di Anestesia e Tecnologie per l’Analgesia presso il Medical College di Xuzhou guidato dal professor NaHu ha indagato gli effetti terapeutici del BGSAL in modelli di emorragia subaracnoidea nel ratto complicati da vasospasmo cerebrale prolungato. Il modello è stato realizzato mediante iniezione di sangue arterioso autologo nella cisterna magna. Per valutarne l’effetto vasodilatatore il “blocco” è stato ottenuto interrompendo il tronco simpatico cervicale (anziché mediante applicazione di AL) e sono stati misurati i cambiamenti nel calibro e nell’area della sezione trasversale delle arterie basilare e cerebrale media. Per comprendere anche la natura dei meccanismi sottostanti agli eventuali cambiamenti è stato determinato il livello di espressione delle molecole vasoattive Endotelina-1 (ET-1), del CGRP nel plasma e dei modulatori apoptotici Bcl-2 e Bax nell’ippocampo. E’ stato così riscontrato un aumento significativo del diametro, del perimetro e dell’area della sezione trasversale di entrambe le arterie nei ratti sottoposti a esperimento. E’ stata anche riscontrata la significativa riduzione dell’espressione di ET-1 e l’incremento del CGRP, l’aumento significativo dell’espressione di Bcl-2 e la diminuzione dell’espressione di Bax nell’ippocampo. Se ne concluse che l’effetto terapeutico del blocco del SS era associato alle modificazioni che induce nel rapporto ET-1/CGRP e in quello Bax/Bcl-2. I ricercatori confermarono che per questa via il BGSAL può contrastare il vasospasmo cerebrale prolungato inducendo la dilatazione dei vasi sanguigni intracerebrali e promuovendo la messaggeria biochimica anti-apoptotica. Si tratta di evidenze molto robuste a sostegno del BGSAL come approccio terapeutico efficace e sicuro nel trattamento del vasospasmo cerebrale prolungato in qualsiasi contesto clinico esso si manifesti [48].
E’ degno di nota anche un altro aspetto delle segnalazioni di Gund e di Dosch. Oltre all’ipotesi che dopo gli accidenti cerebrali l’iperattività simpatica può protrarsi nel tempo mantenendo l’edema e il vasospasmo essi proposero che altre malattie con aspetti diversi (ad esempio le malattie infiammatorie cerebrali) potessero avere in comune una sottostante attività simpatica a sostegno delle sequele stabilizzate. La comunità scientifica del tempo non tributò grande attenzione a quei suggerimenti ma con la nascita della Neuroimmunologia, negli anni Ottanta del XX° Secolo, emersero sempre più numerose interazioni tra Sistema Neuroendocrino e Sistema Immunitario molte delle quali fortemente consonanti ai contenuti delle loro osservazioni. Traumi cranici e maxillofaciali possono sostenere disordini microcircolatori che talora si manifestano solo a carico della congiuntiva bulbare mentre altre volte si esprimono su ampi settori somatici. L’infiltrazione di AL delle afferenze trigeminali e del SS cervicale può rapidamente tradursi nella correzione regolatoria del microcircolo della faccia, del cranio e dell’encefalo [31]. Già negli anni Sessanta nell‘articolo “Il controllo mediante Impletol delle sequele delle commozioni e delle contusioni cerebrali” Peter Dosch aveva segnalato nei traumi cranici l’utilità clinica di una formulazione farmaceutica dell’AL procaina, l’impletol, somministrata e.v. e mediante BGSAL [24].
Per quanto sembri paradossale a volte alla nostra Evidence Based Medicine le “evidenze” sembrano non bastare neppure quando siano numerose, convergenti e inconfutabili! Se così non fosse le tante circostanze in cui il BGSAL ha risolto processi infiammatori (oltre che dolori e vasospasmi) non sarebbero ancora accolte dalla perplessità di quanti, evidentemente, non tengono conto dei fondamenti della Neuroimmunologia. Eppure i natali di quest’ultima, nella forma dottrinaria perfettamente compatibile con i canoni della comunità scientifica, risalgono a più di quarant’anni fa e fin qui essa ha già offerto un gran numero di nuove conoscenze e risorse pratico-cliniche. Se accettiamo che la buona medicina sia quella che si fonda sulle evidenze dobbiamo accogliere pienamente la considerazione del professor Ravi Mahajan, Accademico della Nottingham University Hospital e Presidente del Royal College of Anaesthesists. Egli, sulla base delle numerose “evidenze” raccolte, dichiara: “La riluttanza ad applicare precocemente il BGSAL negli accidenti cerebrali acuti non sufficientemente rispondenti alle consuete terapie priva il paziente della possibilità di un rapido miglioramento e va pertanto considerata una grave omissione” [69]. Nel filmato (FTI2) si può visionare una delle modalità di applicazione del BGSAL in una paziente non sedata e perfettamente collaborante mentre nei filmati (FNPD1) (FNPD2) (FNPD3) (FNPD7) è documentata l’efficacia terapeutica del BGSAL in casi di sofferenza cerebrale acuta e subacuta. Per quanto attiene a questo secondo gruppo di documenti filmati sono grato alla memoria del professor Alessandro Gasparetto che mi accordò piena fiducia consentendomi di trattare terapeuticamente casi clinici assai critici ospitati nella Terapia Intensiva da lui diretta o da poco dimessi.
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