Negli ambienti della Terapia Neurale secondo Huneke (TNH) circola spesso l’idea che il rapporto con i colleghi allineati alla “medicina ufficiale” non possa che essere difficile. Non sempre questo è vero e la vicenda professionale e umana a cui ho avuto la fortuna di partecipare mi permette, tra l’altro, di ricordare e onorare un professionista di grande valore. Il Cold Pressor Test (CPT) è uno degli esami che studiano come il Sistema Nervoso Vegetativo (SNV) governa le funzioni cardiovascolari e si applica per prevedere il rischio di insorgenza dell’ipertensione arteriosa. Si effettua misurando le modificazioni della pressione e della frequenza cardiaca dopo che l’esaminando abbia posto una mano in un contenitore di acqua ghiacciata per un minuto. Presso la casa di cura Rome American Hospital un giorno di un bel po’ di tempo fa il prof Filippo Milazzotto effettuava quel test su un paziente che presentava segni di ischemia cardiaca talmente capricciosi che non risultava agevole un preciso inquadramento nosologico. Nelle mani di un grande cardiologo quale egli era quell’indagine effettuata off-label (come ho detto si presta a svelare l’ipertensione arteriosa, non l’ischemia cardiaca) condotta prima su una mano e poi sull’altra con il paziente sottoposto a costante monitoraggio ECGrafico, mirava a scoprire un’eventuale responsabilità del settore destro o sinistro del Sistema Simpatico (SS) cervicotoracico. Mentre l’immersione della mano destra evocò solo un leggero incremento della frequenza cardiaca dopo quaranta secondi l’immersione della mano sinistra suscitò la comparsa di un’alterazione dell’onda T indicativa di ischemia. Dopo quattro minuti dalla sospensione dello stimolo l’ECG si normalizzò. Il paziente stava già osservando una terapia con β-bloccanti e Ca-antagonisti e il tentativo di affrontare quella condizione incrementandone i dosaggi diede subito luogo a effetti indesiderati. Il prof si mise allora alla ricerca di un medico attivo presso la casa di cura che potesse effettuare al paziente il Blocco del Ganglio Stellato con Anestetici Locali (BGSAL) sul lato sinistro del collo ma anziché un anestesista, come aveva immaginato, trovò un neurologo: il sottoscritto! Filippo Milazzotto è stato un cardiologo apprezzato a livello internazionale: Primario Emerito dell’Ospedale romano San Camillo aveva condotto importanti ricerche sui farmaci Ca-antagonisti, antiaritmici e coronarodilatatori, aveva promosso la nascita dell’International Group for the Study of the Survival of Myocardial Infarction e nel 1983 ne aveva tenuto a battesimo la sezione italiana. Rimase sorpreso del fatto che un neurologo applicasse il BGSAL e si occupasse di regolazione neurovegetativa cardiovascolare. Lo informai che da tempo seguivo le attività del Centro di Ricerche Cardiovascolari dell’ospedale Luigi Sacco di Milano diretto da Alberto Malliani, interesse quello che mi avrebbe reso riconoscibile quale “esperto del ramo” [10]. Il prof conosceva quel filone di ricerche ma volle saperne di più e mi invitò a pranzo nel suo circolo sportivo (molto esclusivo e con splendida vista su Roma). Ricordo che restammo seduti a conversare per quasi quattro ore e che consumai almeno un litro d’acqua per quanto a lungo mi fece parlare. Da allora mi invitò più volte a discutere di questioni cliniche e mi affidò alcuni casi di cardiopatie ischemiche e/o ritmologiche perché applicassi le forme di Terapia con Anestetici Locali (TAL) che, in accordo con lui, sembravano le più opportune. Nonostante la differenza delle nostre rispettive stature professionali la sua empatia permise che diventassimo amici: una volta nel rivolgermi a lui chiamandolo come al solito “prof” rispose: “vuoi chiamarmi Filippo, si o no?”. Un giorno trattai con successo una tachicardia sopraventricolare in una giovane donna infiltrando procaina nei due lobi della tiroide e nelle cicatrici da tonsillectomia e lui se ne mostrò assai sorpreso. Nonostante i numerosi impegni faceva di tutto per trovare il tempo per discutere preventivamente con me i casi che avrei trattato con le TAL e valutare insieme i risultati. Purtroppo non se ne ricavò alcuna pubblicazione anzitutto perché la casa di cura ove eravamo ospitati è un ente privato ma anche a motivo del basso grado di omogeneità dei casi trattati. Affascinato dall’immagine che riuscii a suggerirgli della forma di Terapia con Anestetici Locali (TAL) nota come Terapia Neurale secondo Huneke (TNH) mi diede modo di pubblicare su Primary Cardiology, rivista chiusa dall’editore americano nel 1995 e successivamente rilevata da lui, l’articolo “Il cuore nella rete” [9]. In realtà l’articolo fu scritto a due mani, quelle del dottor Massimo Barrella e quelle mie, ma trattandosi di un “editoriale” Filippo pretese che vi fosse apposta una sola firma. Con Filippo ci trovammo d’accordo sul fatto che la Medicina non può limitarsi all’impiego “intelligente” delle tecnologie ma deve fondarsi su solide basi umanistiche e questo consentì alle nostre conversazioni di spaziare dall’Antropologia all’Etica, dalla Sociologia alla Filosofia. Anche se ho sempre amato le discipline umanistiche lui ne sapeva assai più di me e trovavo piacevole e istruttivo ascoltarlo. Era un uomo colto e dotato di umorismo affilato ed elegante: nel confidarmi che proveniva da una famiglia siciliana fregiata di un certo grado di nobiltà scherzò sul fatto che avrebbe potuto interpretare un ruolo di comparsa ne “Il gattopardo” (il film del 1963 di Luchino Visconti che narra di una nobile famiglia agrigentina al tempo dei moti per l’unità d’Italia). Nel 2003 una malattia incurabile lo divorò in poche settimane ed ebbi la sensazione di aver perso allo stesso tempo un amico e un maestro. Durante le esequie mi resi conto ancora di più che egli era stato oggetto di grande considerazione e di sincero affetto da chiunque l’avesse conosciuto. Nutro di Filippo un ricordo caro per l’amicizia di cui mi fece dono e grande riconoscenza per la fiducia che mi accordò con la possibilità che mi offrì di applicare le TAL nella cura di malattie cardiovascolari. Annoverare l’Infarto Miocardico Acuto (IMA) tra le malattie infiammatorie è tutt’altro che improprio dato che nella sua patogenesi sono presenti importanti dinamiche flogistiche fortemente intrecciate a disturbi neuromediati della vasomotricità. Come tra poco vedremo tutto questo vale anche per i disordini del ritmo cardiaco. Qui affronteremo anzitutto gli effetti “diretti” degli Anestetici Locali (AL) sugli attori dell’infiammazione coronarica e, in seguito, quelli connessi a procedure di neuromodulazione con AL in cui il principale (non l’unico) target è la conduzione nervosa.

E’ utile una breve introduzione sul cosiddetto “danno da riperfusione” (DdR) con la precisazione che gli eventi infiammatori connessi all’ischemia e quelli determinati dalla riperfusione si svolgono sul filo della continuità. La “riperfusione” (con il relativo danno) rappresenta un argomento complesso che, oltre al cuore e al Sistema Nervoso Centrale, riguarda patologie ischemiche a carico di altri organi senza differenze rilevanti tra un organo e un altro. Per questo motivo si adotterà il DdR a livello del cuore quale modello valido anche per gli altri parenchimi. Quando a una fase di ischemia segue il ritorno della circolazione sanguigna, piuttosto che la ripresa della normale funzionalità cardiaca, si crea una condizione di infiammazione e di stress ossidativo che può comportare rilevanti danni tessutali. Anzitutto la noxa ischemica porta all’attivazione delle cellule endoteliali che attraggono neutrofili e monociti. Sia durante l’ischemia che con la successiva riperfusione le interazioni tra Granulociti Polimorfonucleati (GPM) ed endotelio svolgono un ruolo cruciale e -specialmente nella riperfusione- i metaboliti dell’O2 derivati ​​dai GPM sono determinanti nel danneggiare il miocardio già sofferente [45]. GPM e monociti, una volta attivati, rilasciano enzimi litici ed esprimono Specie Reattive dell’O2 (ROS). A causa della deplezione di ATP verificatasi in corso di ischemia la funzionalità della pompa Na+/K+ ATPasi risulta ridotta e questo conduce all’accumulo intracellulare di Na+ e al rigonfiamento osmotico della cellula. Nel tentativo “omeostatico” di contenerlo il Na intracellulare viene scambiato con il Ca+ extracellulare, microsomiale e mitocondriale con conseguente accumulo intracellulare anche del Ca+. Tale condizione attiva enzimi Ca-dipendenti tra cui la calpaina, proteasi che trasforma l’enzima xantina-deidrogenasi in xantina-ossidasi. Quest’ultima ossida l’ipoxantina in acido urico usando come substrato l’O2 e producendo anione superossido (fonte di dannosi radicali liberi dell’O2). La combinazione dell’anione superossido col monossido d’azoto prodotto dalle cellule endoteliali in risposta all’ischemia dà luogo alla formazione del radicale nitroperossido che, oltre a essere un potente ossidante, attiva l’enzima nucleare PARP-1 che polimerizza i residui di NAD+ riducendo ulteriormente la capacità delle fonti energetiche cellulari. Quella appena descritta è una “cascata” di eventi patogenetici innescati da un meccanismo omeostatico e ciò sta a dimostrare che l’omeostasi non è sempre al servizio dello stato di salute! (32)

Già molti anni or sono studi sperimentali su cani e suini mostrarono che la lidocaina riduce le aritmie da riperfusione causate dall’aumento dell’automaticità indotta dai radicali liberi senza esprimere effetti sulle aritmie da conduzione anomala (quelle cosiddette “da rientro”) [22]. La lidocaina riduce la fase 0 di depolarizzazione rapida del Potenziale d’Azione (PdA) bloccando tanto i canali del sodio attivati che quelli inattivati. Tuttavia la maggior parte della sua azione si esprime sui canali inattivati perché questi, depolarizzati dall’ischemia, generano aritmie ed è per questo che la lidocaina per via endovenosa (e.v.) mostra la sua grande efficacia nel trattamento della tachicardia e della fibrillazione ventricolare scatenate da eventi infartuali [19]. L’azione dei radicali liberi e dei metaboliti dell’acido arachidonico espressi dai GPM attivati può indurre modificazioni strutturali nel miocardio [43] e ciò sembra trovare conferma dall’effetto favorevole dei farmaci antinfiammatori [30]. Nella fase acuta dell’IMA le citochine IL-6 e IL-8 emergono quali importanti fattori della risposta infiammatoria [32] e si registra l’aumento delle molecole di adesione e dei loro ligandi [50]. Nel 1989 in dieci cani venne infusa lidocaina e.v. in ragione di 70 microgrammi/kg/min 90 minuti prima, durante l’ischemia cardiaca sperimentale e nella fase di riperfusione mentre altrettanti cani non vennero trattati. Rispetto al gruppo di controllo le dimensioni dell’infarto nei cani trattati apparvero sensibilmente ridotte e nel seno coronarico (la vena che raccoglie il sangue refluo dalla circolazione coronarica) i prodotti della perossidazione lipidica, lesivi per la membrana cellulare miocardica, erano presenti in quantità nettamente inferiori [25]. Anche nel Dipartimento di Scienze Biomediche del Virginia-Maryland Regional College di Medicina Veterinaria di Blacksburg sono state studiate a lungo le possibili proprietà antiossidanti della lidocaina ed è stato accertato che in caso di lesione miocardica, a concentrazioni varianti da 1 a 20 mM, essa esprime un effetto protettivo grazie alla sua potente attività di scavenging (ripilitura) dei radicali idrossilici e dell’ossigeno singoletto [8]. Ricerche della Divisione di Chirurgia Cardiotoracica della Washington University School of Medicine (St Louis, Missouri) confermarono il dato: infusioni di lidocaina nei cani riducono le dimensioni della necrosi infartuale anche attraverso l’inibizione del rilascio di metaboliti tossici dell’O2 [23]. Analogamente, in un modello suino di IMA la lidocaina e.v. somministrata prima dell’inizio della riperfusione ha preservato il miocardio ischemico e ridotto le dimensioni della necrosi infartuale dopo riperfusione [38]. Infusioni di lidocaina si sono mostrate efficaci anche nel controllo del dolore post-operatorio in cardiochirurgia [17].

Sulla base di indici emodinamici, della valutazione di enzimi miocardici, dei marcatori dello stress ossidativo e dei saggi istopatologici cardiaci post-mortem i progressi della Biologia Molecolare hanno recentemente riconosciuto importanti effetti protettivi di nuovi derivati della procaina-1,3,5-triazina dal danno da ischemia-riperfusione miocardica: essi hanno ridotto l’espressione dei ROS e ripristinato normali livelli di glutatione, superossido-dismutasi e fosfatidilcolina-sterolo O-aciltransferasi: in un modello sperimentale i derivati della procaina hanno espresso significative azioni cardioprotettive attraverso l’inibizione del potenziatore della catena leggera del Nuclear Factor-κB (Fattore Nucleare K delle cellule B attivate) [34]. In altre parti del sito questi soggetti biomolecolari e gli effetti che su di essi gli AL esprimono sono descritti più dettagliatamente (33) (34). In buona sostanza nell’infiammazione associata all’ischemia miocardica e alla riperfusione gli effetti terapeutici “diretti” (non neuromediati) degli AL sulle cellule, sui messaggeri chimici e sull’endotelio sono stati ampiamente verificati.