Nel 1737 il chirurgo francese Henri François Le Dran redasse un trattato sulle ferite da armi da fuoco in cui il termine “choc” compariva per la prima volta a designare i gravi traumi che esse provocavano [50]. Divenuto più popolare presso la classe medica anglofona il termine venne modificato in “shock” ma, piuttosto che i traumi, prese a indicare le attività che l’organismo esibisce in risposta a essi. Benchè esso sia stato ben presto associato a importanti perdite di sangue, fino alla Grande Guerra solo sporadicamente vennero applicate trasfusioni e infusioni di liquidi per contrastarne gli effetti. Per spiegare i casi di shock traumatico non associati a evidenti emorragie venne a lungo invocata la vasoparalisi indotta da tossine batteriche a partenza dalle ferite con conseguente sequestro di sangue nell’immenso alveo vascolare. Non di rado accadeva che lo shock che non si era precocemente presentato a seguito di ferite traumatiche irrompeva nel corso dell’atto chirurgico teso a ripararle o poco dopo la sua esecuzione. 

Il notevole incremento del tasso di sopravvivenza alla Chirurgia Maggiore che si registra negli ultimi decenni non è dovuto solo all’introduzione delle coperture antibiotiche: rilevanti progressi si dovono anche al graduale orientamento verso approcci chirurgici sempre meno aggressivi dopo che divenne evidente che alla maggiore aggressività chirurgica si associano maggiori rischi di complicanze post-operatorie (sia croniche che acute e letali come lo shock). Inoltre, per ciò che riguarda le competenze anestesiologiche, negli atti chirurgici impegnativi sono applicate da tempo anestesie “miste” (o “bilanciate”) sulle quali appresso si tornerà. Qualunque sia la forma di anestesia generale applicata tra le sostanze a essa associabili che hanno offerto maggiori vantaggi si sono distinti gli Anestetici Locali (AL): oltre alle loro applicazioni intra-operatorie per scopi squisitamente anestesiologici numerose evidenze hanno mostrato che molte applicazioni pre- e post-operatorie possono esibire efficacia sul piano della protezione dalle complicanze. In questo ambito di conoscenze illustri pionieri furono i chirurghi americani George Washington Crile (1864-1943) e George Washington Barney Crile Jr (1907-1992), rispettivamente padre e figlio.

Nativo di Chili (Ohio), nel 1885 George Washington Crile Sr si laureò in medicina e Chirurgia alla Ohio Northern University. A Vienna, a Londra e a Parigi perfezionò la sua formazione e al suo ritorno in patria ottenne presso il College di Wooster una cattedra di insegnamento che occupò dal 1889 al 1900. Dal 1900 al 1911 fu docente di Medicina Clinica e nominato Professore di Chirurgia alla Western Reserve University ove incoraggiò le applicazioni diagnostiche della neonata Radiologia. Si distinse particolarmente nelle attività chirurgiche tanto che tra il 1910 e il 1924 gli venne affidata la carica di Presidente dei Chirurghi Attivi presso l’University Hospitals Case Medical Center. L’orizzonte dei suoi interessi fu vasto e la sua passione per la Chirurgia d’Urgenza gli fornì l’occasione di osservare numerosi casi di shock. Dal 1987 al 1938 redasse articoli sullo shock chirurgico, la natura delle emozioni, le variazioni della pressione sanguigna nei pazienti sottoposti a chirurgia, le emorragie, le trasfusioni e i protocolli di rianimazione. Con il grado di maggiore medico acquisì ulteriori competenze professionali nella Guerra Ispano-Americana e su alcuni fronti europei della Grande Guerra. Concepì una modalità di ispezione chirurgica del collo, la neck dissection, atta ad asportare ripetizioni metastatiche arrecando al paziente minimi danni iatrogeni. Tale atteggiamento conservativo, che avrebbe poi trasmesso al figlio, si basava sulle sue osservazioni statistiche che indicavano che tanto più ampio era il “campo afferente” sede di sofferenza traumatica tanto più facilmente si instauravano complicanze di varia severità ed estensione. L’importanza dell’emorragia nella genesi dello shock era già stata colta dalla comunità scientifica ma egli fu il primo a identificare il meccanismo sottostante: il fallimento funzionale dei centri nervosi vasomotori, la conseguente vasoparalisi generalizzata e la riduzione della gettata cardiaca [13]. Comprese che le gravi ferite riportate dai combattenti e gli importanti atti chirurgici che si rendevano necessari richiedevano coraggiose scelte innovative. A quel tempo le competenze del chirurgo iniziavano quando il paziente veniva deposto sul tavolo operatorio e terminavano quando ne veniva sollevato e tuttavia egli intuì l’importanza di monitoraggi pre- e post-operatori e di attività finalizzate alla riduzione dei rischi e alla prevenzione delle complicazioni e formulò i primi canoni di quella che oggi è nota come Medicina Perioperatoria. In quel solco offrì importanti contributi allo studio della pressione sanguigna e dello shock durante e dopo gli atti chirurgici. Fu il primo a effettuare con successo una trasfusione diretta di sangue e a immaginare il vantaggio che poteva derivare da protocolli di anestesia pre-chirurgica: accortosi che numerosi pazienti soccombevano allo shock non soltanto per l’emorragia traumatica e/o chirurgica ma anche a causa delle anestesie generali disponibili a quel tempo propose l’applicazione combinata di oppiacei, anestetici generali per via inalatoria e “blocchi” nervosi periferici con AL per ottenere un potente effetto anestesiologico senza l’esposizione agli effetti tossici delle dosi elevate di un unico farmaco. Ben presto i protocolli della sua anestesia bilanciata dimostrarono tutta la loro efficacia tanto che sono tutt’oggi applicati specie ove siano richieste anestesie profonde e prolungate. Ulteriori sue osservazioni anticiparono preziose conoscenze di cui oggi disponiamo. Ad esempio egli appurò che i gravi traumatizzati che riuscivano a dormire alcune ore (talora anche grazie all’oppio) erano meno esposti al rischio di shock e i suoi studi sugli effetti anti-shock del sonno costituirono i primi fondamenti di una procedura oggi applicata in tutto il mondo nelle sale di rianimazione: il coma farmacologico.

Crile Sr si avvide che lo shock seguiva più facilmente ai traumi a carico dei distretti somatici più ricchi di nervi sensoriali e molto più raramente quando interessavano distretti la cui alimentazione nervosa era stata prima interrotta da una neurolesione o dall’anestesia locale. Nel tentativo di corroborare le sue osservazioni sul piano istopatologico inflisse lesioni sperimentali per indurre shock in cani sotto anestesia generale per inalazione. Le indagini condotte su modelli animali e umani deceduti a seguito di shock mostrarono condizioni standard di sofferenza a carico dell’encefalo, del midollo spinale, dei reni, dei surreni e del fegato. In particolare gli studi sulle cellule della corteccia cerebrale, del cervelletto e del midollo spinale misero in evidenza che nella prima fase si manifesta una condizione caratterizzata da ipercromatismo mentre nella fase terminale dello shock (che definì di esaurimento) osservava una diffusa cromatolisi per rottura delle membrane nucleari. Studi istopatologici confermarono le sue tesi sull’importanza dell’alimentazione nervosa nella risposta al trauma: le citate alterazioni tissutali si esprimevano in forma assai più leggera se il trauma era stato sopportato da distretti somatici non collegati al cervello per una precedente transezione spinale o per una Anestesia Loco-Regionale (ALR) [13]. In Chirurgia d’Urgenza Crile Sr appurò che al traumatizzato, oltre che controllarne il dolore, la precoce applicazione dell’ALR dei distretti colpiti rendeva più efficaci gli effetti delle trasfusioni e delle altre misure anti-shock e quella forma di protezione poteva essere perseguita anche quando il paziente non lamentava dolore e persino se versava in stato di incoscienza. Da questa osservazione lo studioso trasse la convinzione che attività nervose segmentarie (spinali) scaturite da eventi lesivi persistono sia in corso di anestesia generale che negli stati comatosi suscitando dinamiche patogenetiche che aggravano la prognosi circa la vita e la validità nei sopravviventi. Ai suoi occhi gli AL si prestavano quale strumento versatile ed efficace per  contrastarle. Nella primavera del 1900 apprese che un chirurgo britannico interessato alle sue ricerche, il dottor George Lower anziché l’anestesia generale aveva applicato l’anestesia spinale prima di amputare a un anziano una gamba stritolata da un carro: l’anestesia spinale mediante AL si era finalmente mostrata efficace nel prevenire l’insorgenza dello shock che, quando veniva applicata solo l’anestesia generale, dopo interventi di analoga importanza insorgeva con maggiore frequenza. Fu quello il primo atto chirurgico in cui gli AL vennero impiegati per prevenire lo shock attraverso il blocco degli impulsi afferenti e Crile Sr potè così assistere all’applicazione pratico-clinica di quanto aveva osservato sperimentalmente. Il risultato delle sue indagini posero le basi per lo sviluppo di una tecnica preventiva di anestesia locale, la “Pre-emptive Analgesia”, che egli collegò al concetto di “Anoci-Association”: Anocicezione (“A” privativo) -Associazione [13]. Prima che la lesione tessutale si realizzi la “Pre-emptive Analgesia” impedisce l’attivazione dei nocicettori e la conseguente scalata centripeta di dinamiche patogene mediate dal Sistema Nervoso prevenendo dinamiche indesiderate scaturite dal trauma chirurgico. Specialmente negli ambienti della chirurgia americana e britannica le tesi di Crile Sr ebbero a godere di notevole popolarità per oltre un ventennio. Nel 1914 il professor Charles Aubrey  Pannett, Docente di Chirurgia presso l’Università di Londra e primario chirurgo presso il Saint Mary’s Hospital, pubblicò un ponderoso articolo sui vantaggi della “Pre-emptive Analgesia” secondo Crile applicata in Chirurgia Addominale [60]. Molto tempo dopo il background di quel particolare impiego degli AL trovò conferma da studi condotti con rigorosa metodologia sperimentale [46][47][72]. Assetato di sempre nuove conoscenze Crile Sr era assillato da un tarlo: non riusciva a convincersi che la responsabilità dei danni istologici indotti dallo shock fosse esclusivamente da attribuire alla perturbazione emodinamica e alle afferenze nervose scaturite dal distretto traumatizzato. Comprese che i suoi dubbi erano fondati allorchè, dopo avere provocato sperimentalmente lo shock in un cane, trasfuse un quantitativo del suo sangue in un cane indenne suscitando in quest’ultimo alcuni segni tipici dello shock. Sarebbero ancora trascorsi decenni prima della scoperta di particolari molecole scaturite dai tessuti lesionati (oggi note come “allarmine”), dei fattori del complemento e dello stato infiammatorio generalizzato suscitato nei traumatizzati ma le sue sperimentazioni già lo avevano convinto che, a partenza da un trauma, le strade che conducono allo shock fossero almeno due: la via nervosa afferente (dal distretto somatico danneggiato al midollo e poi all’encefalo) e la via umorale. Intuì che le due dinamiche patogenetiche possono potenziarsi reciprocamente e le ricerche in quella direzione gli suggerirono di raccomandare l’anestesia locale preventiva del distretto che sarebbe stato oggetto dell’atto chirurgico. In Chirurgia di Elezione e in Chirurgia d’Urgenza i suoi protocolli ridussero l’incidenza delle complicanze intra- e post-operatorie che vennero poi indicate come Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) e Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS). Nel 1914 il suo impegno nella “Chirurgia senza shock” gli valse la Gold Medal del National Institute of Social Sciences.

George Washington Barney Crile Jr, suo figlio, partecipò dopo la laurea a uno stage al Barnes-Jewish Hospital di Saint Louis (Missouri) e trascorse la sua carriera medica alla Cleveland Clinic ove entrò nello staff chirurgico fino a ricoprire il ruolo di Capo del Dipartimento di Chirurgia Generale. Durante il Secondo Conflitto Mondiale prestò servizio nella Marina Militare degli USA presso l’Ospedale Militare di San Diego e in Nuova Zelanda. Tornò dalla guerra con un ricco bagaglio di esperienza e la convinzione che in molte circostanze l’orientamento della Chirurgia fosse troppo aggressivo e persino che molti degli atti chirurgici che venivano regolarmente effettuati non fossero necessari. Tali sue posizioni lo posero in rotta di collisione con quelle accademiche vigenti ma alle critiche che gli venivano mosse egli replicava che “l’accettazione universale di una procedura non la rende necessariamente giusta“. Crile Jr mise anzitutto in discussione il protocollo standard a quel tempo applicato ai carcinomi mammari che prevedeva la rimozione dell’intera mammella, dei muscoli, dei tessuti molli e dei linfonodi a essa prossimi. In linea con le posizioni del padre accertò che agli interventi chirurgici aggressivi più facilmente si associano complicanze acute e/o croniche e propose procedure meno demolitive. Recenti studi hanno confermato pienamente le sue tesi [24][28][35]. Allorchè divenne il curante della giornalista  Babette Rosmond la sua aspirazione a professare una Chirurgia più rispettosa dell’integrità dei pazienti lo rese famoso. Nel 1971 la Rosmond, accortasi di avere un nodulo in una mammella, si era rivolta a illustri chirurghi i quali in osservanza degli orientamenti vigenti le indicarono la mastectomia radicale avvisandola che diversamente sarebbe deceduta in breve tempo. La donna si rivolse a Crile Jr che le asportò solo il nodulo maligno e un linfonodo prossimo a esso consentendole di vivere in ottime condizioni ancora per oltre 25 anni (il carcinoma riapparve solo alla fine degli anni Novanta). Appassionata sostenitrice dei metodi di Crile la donna, con lo pseudonimo di Rosamond Campion, pubblicò la sua esperienza nel libro “The Invisible Worm” e in numerosi periodici condannando l’eccessiva aggressività della chirurgia accademica. Da quella della mammella Crile Jr estese il suo atteggiamento conservativo alla chirurgia di altri organi e i suoi orientamenti, che a quel tempo vennero giudicati eretici, oggi sono pienamente accolti dalla comunità scientifica internazionale. Recenti studi retrospettivi sulle correlazioni tra infiammazione, invecchiamento e cancro hanno individuato le responsabilità dello stress chirurgico nella progressione delle malattie oncologiche per lo più attraverso l’attivazione di attività adrenergiche che suscitano processi infiammatori (35).

In Unione Sovietica le prime sperimentazioni della “Pre-emptive Analgesia” concepita da Crile Sr vennero condotte negli anni Cinquanta del XX° Secolo. A quel tempo molte risorse dell’URSS miravano alla supremazia nello spazio, terreno su cui il braccio di ferro con gli USA avrebbe ispirato romanzi e pellicole cinematografiche. Grazie agli studi di Ana Aslan la procaina aveva suscitato notevole interesse in ambito geriatrico ma vennero anche progettate ricerche per testarne l’ultilizzo su aviatori e lavoratori subacquei. Gli studiosi sovietici cercavano così di offrire condizioni più confortevoli e maggiori possibilità di sopravvivenza ai primi astronauti esposti alle proibitive condizioni dello spazio e le prime sperimentazioni vennero effettuate su modelli animali. Nel 1955 il ricercatore Yuri Fiodor Udalov condusse esperimenti su ratti bianchi divisi in due gruppi: un gruppo di controllo e un gruppo a cui era stata iniettata procaina nel collo e nell’addome con la logica della Pre-emptive Analgesia di Crile Sr. Tutti i ratti furono introdotti per dieci minuti in una barocamera che ruotava alla velocità di 67 miglia orarie in un’atmosfera artificiale paragonabile a quella esistente a 4 miglia dal suolo. Sei dei 23 ratti del gruppo di controllo morirono mentre nel gruppo di 25 ratti trattato con procaina ne morirono solo due [78].

In altra parte della trattazione si è fatto cenno al potere euristico che l’impiego terapeutico degli AL più volte ha manifestato mettendo in luce importanti aspetti di dinamiche fisiopatologiche. Quando Crile Sr propose di “isolare” dall’organismo l’arto traumatizzato o destinato all’atto chirurgico mediante l’anestesia locale doveva ancora essere formulato compiutamente il modello di somatotopia proposto da Wilder Penfield (1891-1976) eppure nelle sue intuizioni non solo esso già vi si trova indovato ma vi si può anche cogliere un ulteriore passaggio la cui base scientifica sarebbe stata oggettivata più tardi: l’informazione della lesione periferica perviene al Sistema Nervoso Centrale (SNC) ove ne promuove la riorganizzazione anatomo-funzionale. Questa a sua volta nelle malattie senza esito infausto partecipa in modo determinante all’instaurazione della cronicità attraverso la perdita di schemi evoluti di movimento, la generazione del dolore “centrale”, del dolore dell’arto fantasma, eccetera. In tutto il mondo numerose ricerche sperimentarono la Pre-emptive Anesthesia per lo più per testare l’efficacia protettiva dal dolore post-operatorio ma occorre sottolineare che solo alcune furono condotte nel rispetto dei protocolli indicati da Crile mentre molte altre furono “inquinate” associando FANS, oppioidi o ketamina. Inoltre le vie di somministrazione previste per gli AL e per gli altri farmaci eventualmente associati furono le più varie: orale, endovenosa (e.v.), intramuscolare, epidurale, intrarticolare e intratecale [29][72].

Nell’arco di alcuni anni il perfezionamento delle tecniche di Chirurgia d’Urgenza, dei protocolli trasfusionali ed emostatici e la disponibilità di nuovi ed efficaci procedure di ossigenoterapia relegarono in una zona d’ombra le idee innovative e le buone pratiche suggerite da Crile Sr. Per almeno cinque decenni tornò in auge la vecchia convinzione che i decessi che falcidiavano i grandi traumatizzati e i soggetti sottoposti a importanti atti chirurgici dovessero essere attribuiti all’ipovolemia e/o alle sepsi. Nessuna evidenza scientifica riusciva però a spiegare i decessi che si verificavano nonostante le generose trasfusioni e ancor meno quelli che sopraggiungevano in evidente assenza di sepsi. Alla fine del decennio 1970-1980 ancora prevaleva la convinzione che la MODS (o MOF = Multi-Organ Failure) rappresentasse la fatale espressione delle infezioni insensibili alle cure tanto che la ricerca era quasi esclusivamente concentrata sui meccanismi sottostanti ai processi infettivi. In questo contesto “sindrome da sepsi” si prestò quale comoda formula per designare la condizione dei pazienti che soccombevano pur senza gravi perdite di sangue e/o evidenti segni di infezione. In ogni caso, poichè dopo gravi traumi lo shock poteva presentarsi troppo precocemente per potere essere associato a una moltiplicazione batterica, anche l’Ischemia-Riperfusione (I/R) estesa all’intero organismo venne accolta come ulteriore possibile spiegazione. Finalmente a metà degli anni Ottanta del XX° Secolo una pubblicazione del Dipartimento di Chirurgia Generale e Terapia Intensiva dell’Ospedale Universitario di Nijmegen aprì uno squarcio di luce. Essa comparve su Archives of Surgery e recava il titolo “Multiple-Organ Failure. Generalized Autodestructive Inflammation?”. Se ne propongono qui  le testuali conclusioni: “Sepsis is probably non the essential cause of MOF. An alternative hypotesis is presented involving massive activation of inflammatory mediators by severe tissue trauma resulting in systemic damage to vascular endothelia, permeability edema and impaired oxigen avallability to the mytochondria despite adequate arterial oxygen transport” [30]. In sostanza il team olandese postulò che, piuttosto che dipendere da infezioni, la ARDS e la MODS fossero spesso innescate da una risposta infiammatoria sistemica al danno tissutale elicitata dal sistema immunitario innato, ipotesi questa poi pienamente confermata. 

Tra gli elementi cellulari più importanti del sistema immunitario innato i Granulociti Polimorfonucleati (GPN) ricoprono un ruolo essenziale nella prima fase infiammatoria successiva alla lesione riconoscendo i patogeni e offrendo una difesa immediata contro le infezioni. Essi neutralizzano i batteri patogeni utilizzando Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS) e proteine ​​citotossiche ma è dimostrato che a seguito di lesioni tessutali possono attivarsi anche in assenza di “nemici esterni”. L’articolo su citato suscitò notevole interesse ma la piena fruizione dei suoi contenuti potè avvenire con la successiva identificazione di alcune citochine infiammatorie, di particolari molecole definite “allarmine” e con la messa a punto di metodiche per la loro valutazione quantitativa nei fluidi e nei tessuti biologici. E’ per questo che solo dagli anni Duemila la letteratura iniziò a esprimere un numero e una qualità crescente di segnalazioni sull’incremento delle concentrazioni di IL-6 dopo interventi chirurgici, traumi e malattie importanti e sull’esistenza di un nesso tra tali incrementi, la gravità del trauma e la probabilità dell’esito letale. L’osservazione di una SIRS al momento del ricovero per gravi traumi divenne così predittiva di esito letale [40]. Il termine “allarmina” è stato assegnato a diverse sostanze endogene che in vitro hanno mostrato caratteristiche funzionali di allarme. Alcuni studi hanno indicato che l’inibizione di alcune di esse può ridurre le sequele dei grandi traumi. Anche in assenza di infezione alla lesione tissutale segue il rilascio nell’ambiente extracellulare di Molecole Associate al Danno (DAMPs) che attivano la risposta infiammatoria. L‘eventuale sepsi è invece associata all’esposizione del sistema immune a Pattern Molecolari Associati ai Patogeni (PAMP) [62]. Subito dopo il trauma entrambe le linee molecolari, PAMP e DAMP, stimolano gli immunociti e i fattori del Sistema del Complemento (SdC). Come parte dell’immunità innata il SdC normalmente concorre a eliminare microrganismi aggressori e cellule self danneggiate. Dopo un trauma esso tuttavia può assumere un ruolo rilevante anche nella regolazione dell’espressione delle citochine e delle chemochine, nella cascata della coagulazione, nella tenuta e nella permeabilità delle barriere fisiologiche. Una volta attivati dal trauma gli attori del sistema immunitario innato possono provocare diffusi danni endoteliali a carico di ogni organo [58]. Specie nei traumi cranici è emerso che l’attivazione di alcuni fattori del SdC è di primaria importanza nel determinare la severità del danno tessutale dell’encefalo e di altri parenchimi [5]. Un pregevole articolo redatto nel 2014 da ricercatori britannici segnala che almeno in due terzi dei pazienti che soccombono a gravi traumi il decesso avviene per motivi diversi dal dissanguamento e negli anziani è chiamato in causa un fattore in questo sito già altrove citato: l’inflammaging (35) (16). Lo studio provò che l’età avanzata incide negativamente sulla sopravvivenza ai traumi seppure in misura non lineare rispetto alla natura e alla gravità della lesione [58]. Il “lato oscuro” del SdC, normalmente attivo sul fronte del contrasto ai batteri, emerge quando esso si attiva a seguito di traumi conducendo a complicanze quali la sepsi, la MOF e persino il ritardo o l’assoluto difetto dei processi riparativi delle fratture ossee. Chi nutra interesse per quest’ultimo tema consulti l’articolo del 2013 pubblicato da Markus Huber-Lang, Anna Kovtun e Anita Ignatius del Dipartimento di Traumatologia Ortopedica e Chirurgia Plastico-Ricostruttiva della Mano dell’Università di Ulm [38] e, in questo stesso sito, il capitolo dedicato alle Terapie con Anestetici Locali (TAL) nei disordini del trofismo e dei processi riparativi (20).

Nei grandi traumi il danno d’organo e la sepsi promuovono rispettivamente il rilascio di DAMP esponendo l’organismo a ulteriori PAMP. Per questa via può avviarsi un circolo vizioso potenzialmente letale in cui lo stato infiammatorio persistente e l’attivazione immunitaria si implementano a vicenda [54][87]. Le allarmine più efficaci nel suscitare infiammazioni post-trauma sono quelle di origine mitocondriale (specie il DNA mitocondriale e il fattore chemiotattico fMLP). I tessuti necrotizzati dal trauma rilasciano anche ATP che attraverso passaggi intermedi suscita la produzione di citochine infiammatorie come l’IL-1β [87]. Negli anni Novanta del XX° Secolo già era emerso che in corso di endotossiemia sperimentale indotta da lipopolisaccaride (LPS) il pre-trattamento con lidocaina e.v. attenua in modo significativo l’aumento dell’aderenza leucocitaria [73]. Già all’inizio degli anni Duemila Benjamin Cassutto e Roger Gfeller, ricercatori del Veterinary Services di Millsboro (USA), nelle conclusioni di una loro pubblicazione formularono un vibrante invito a impiegare la lidocaina contro la Multiple-Organ Failure. Ecco un passaggio: “Disponiamo ormai di un ampio bagaglio di evidenze cliniche e sperimentali a sostegno dell’uso dell’anestetico locale lidocaina quale modulatore anti-infiammatorio e antiossidante nella prevenzione del danno generalizzato da riperfusione. Nei grandi traumi dell’uomo e in Medicina Veterinaria la lidocaina per via e.v. è una preziosa risorsa per prevenire la risposta infiammatoria alla base della SIRS e della MODS…. L’attuale suo sottoutilizzo contro questi quadri morbosi deve essere decisamente stigmatizzato” [10]. A quello studio seguirono ricerche sperimentali ove l’efficacia terapeutica della lidocaina venne comprovata dalla valutazione dei mediatori pro-infiammatori espressi dalla microglia attivata in infiammazioni sperimentali innescate da LPS su modelli animali trattati per via e.v. e per via inalatoria associata alla via e.v. [8][23][27][85]. Oggi il bagaglio di evidenze sull’efficacia degli AL nel controllo della cascata infiammatoria sistemica successiva ai grandi traumi, agli interventi di Chirurgia Maggiore e alle sepsi è a dire poco ponderoso [9][14][19][27][33][36][77][84]. Maggiori dettagli sui meccanismi della cascata infiammatoria e delle modalità con cui gli AL la contrastano sono disponibili nei link (33) (34) (35).

In rapporto al dominio temporale le SIRS e le MODS hanno un modo di manifestarsi che rammenta quello dei terremoti: la casa che fino a un attimo fa sembrava godere di stabilità adesso si accascia rapidamente su sé stessa… il quadro clinico del paziente che fino a un momento prima appariva stabile con i parametri assoggettabili al controllo dei sanitari precipita d’improvviso con disfunzioni che da un organo rapidamente sembrano trasmettersi a un altro e così via, come in un drammatico e inarrestabile “effetto domino”. E’ il rischio che incombe sul capo di chi abbia sopportato gravi traumi e/o importanti atti chirurgici e i familiari di chi soccombe in queste circostanze si trovano attoniti a chiedere ai sanitari come sia stato possibile il passaggio in tempi così brevi da condizioni dichiarate “sotto controllo” all’aggravamento e al decesso. Le dinamiche biomolecolari che imprimono tanta rapidità a questi processi sono state brevemente illustrate nelle righe precedenti ma come spiegare tanta maligna pervasività? Inoltre, in quale ambito spaziale collocare gli attori molecolari di tali processi? Qual’è il teatro in cui essi si muovono?

I primi elementi per formulare la risposta agli ultimi due quesiti vennero espressi circa un sessantennio or sono. Negli anni Settanta del XX° Secolo l’istologo austriaco Alfred Pischinger identificò l’ambito topografico in cui oggi sappiamo realizzarsi i processi patogenetici di base (infiammazione, fibrosi, eccetera). Da alcuni anni sappiamo che si tratta dello stesso ambito spaziale ove si innescano le MODS: un vastissimo reticolo biologico funzionalmente aspecifico e ininterrotto insinuato nell’intero organismo tra cellula e cellula che lo studioso indicò come “Sistema-Ambiente di Regolazione Cellulare di Base” (SARCB). I suoi elementi costitutivi sono ricorrenti in ogni distretto somatico per quanto diverse siano le cellule specializzate degli organi tra cui esso si insinua: capillari sanguigni e linfatici, fibroblasti misti ad altri elementi connettivali e terminazioni nervose libere, elementi questi tutti immersi nel gel di proteoglicani della sostanza fondamentale e nei fluidi interstiziali intercellulari. Il SARCB lambisce pertanto le cellule specializzate di ogni organo, tessuto e apparato offrendosi al tempo stesso quale “sistema di servizi” per le funzioni vitali cellulari e quale mezzo per la comunicazione di messaggi tra sedi somatiche anche topograficamente e funzionalmente distanti [62]. In qualche misura la sua distribuzione ubiquitaria venne intuita ancora prima dell’obiettivazione miscroscopica effettuata da Alfred Pischinger per via di osservazioni anatomopatologiche che rilevarono come nelle collagenopatie (Lupus, Sclerodermia, eccetera) ogni organo può essere parimenti colpito. Le implicazioni della scoperta dello studioso austriaco furono così importanti da modificare profondamente radicate convinzioni: dapprima si riteneva che l’ossigeno e il glucosio pervenissero direttamente alle cellule attraverso un capillare arterioso e che l’anidride carbonica e le scorie metaboliche defluissero attraverso un capillare venoso mentre oggi è noto che gli scambi gassosi e nutrizionali prevedono l’indispensabile intermediazione del SARCB. I contenuti della scoperta si posero sulla stessa linea di quelli a cui erano precedentemente pervenuti Ricker, Speransky e Vishnevsky padre e figlio, menzionati nel capitolo dedicato ai disordini del trofismo tissutale (20), rappresentandone un rilevante sviluppo. Come in seguito vedremo il modello proposto da Pischinger fu accolto con grande interesse dagli ambienti della Terapia Neurale secondo Huneke (TNH) poiché si offrì quale solida base biologica al modello filosofico “olistico” precedentemente invocato, contributo questo che fece meritare allo studioso austriaco un posto d’onore nel pantheon dei padri della metodica. Nel capitolo dedicato alle origini della TNH (11b) vedremo infatti come lesioni cicatrizzate possono comportarsi da “Campo di Disturbo” (CdD) sostenendo condizioni patologiche topograficamente e cronologicamente distanti a partire dal profilo funzionale del SARCB. Per i professanti la TNH ben presto l’assunto per cui “non esiste CdD che non si costituisca nel SARCB” sarebbe diventato un mantra. Per decenni la aspecificità funzionale del SARCB non sollecitò grande interesse nella maggior parte della comunità scientifica finché pochi anni or sono accadde un evento rilevante. Una ricerca istologica della Divisione di Gastroenterologia e dal Dipartimento di Bioingegneria dell’Università di Pennsylvania, in collaborazione con i Dipartimenti di Patologia e delle Malattie Digestive del Centro Medico Newyorkese Mount Sinai Beth Israel, si avvalse per la prima volta della Endomicroscopia Laser Confocale. Applicata in corso di endoscopie questa moderna tecnologia fornisce in tempo reale immagini dei tessuti a una profondità di 60-70 μm e ciò consentì ai ricercatori il rilievo di un pattern reticolare associato alla sottomucosa e di uno spazio interstiziale ripieno di fluidi supportato da una rete di fasci di collagene e drenante ai linfonodi. I fasci di collagene apparvero discontinuamente rivestiti su un lato da fibroblasti ma venne rilevata anche un’interfaccia non rivestita (definita “molto insolita”) estesa tra le proteine della matrice dei fasci e il fluido circostante. Tali architetture reticolari sono state identificate in maggior misura nei tessuti soggetti a compressione intermittente (come le sottomucose gastroenteriche e urinarie, i tessuti molli peribronchiali e periarteriosi, il derma e le fasce). Gli autori dello studio suggerirono che tale “spazio interstiziale diffuso” fosse la sede di importanti interazioni neuro-immunologiche e auspicarono che la sua più approfondita conoscenza potesse chiarire aspetti ancora oscuri dei processi patologici di base come l’edema, la fibrosi, la disseminazione e l’attecchimento di metastasi carcinomatose. Questa forma dell’interstizio fu indicata come “non riconosciuta precedentemente” [6] e tuttavia per chi scrive è inevitabile recuperare alla mente il modello di SARCB descritto da Pischinger. A seguito della pubblicazione su citata agenzie di informazione scientifico-divulgativa annunciarono con enfasi “la scoperta di un nuovo organo nel corpo umano” (sic) generando ulteriore confusione tra cosa si debba intendere per “organo” funzionalmente specializzato e cosa designi un “biosistema di servizi” funzionalmente aspecifico posto al servizio di tutte le cellule funzionalmente specializzate costituenti i diversi organi [83].

Poco sopra è stato anticipato che il SARCB è sede dei processi fisiopatologici di base i quali dal punto di vista del dominio temporale si esprimono con modalità estremamente diverse (si pensi alle varie forme di infiammazioni acute e croniche, alla fibrosi, alla cicatrizzazione, eccetera) ma quando lo indichiamo quale teatro di dinamiche violente e rapide come le MODS occorre sottolinearne alcuni aspetti peculiari emersi in epoca recente. Piuttosto che anatomicamente ordinato e funzionalmente prevedibile (come a un esame superficiale potrebbe apparire) esso è identificabile quale sistema caotico, magmatico e complesso ma, al tempo stesso, sottoposto a un ordine rigidissimo: sui suoi elementi costitutivi, caratterizzati da estrema reticolarità e pervasività, si inserisce una potentissima capacità di imprimere viraggi di funzione in direzioni coerenti. Una sua “veduta dall’alto” suggerisce l’immagine di uno stormo di uccelli ciascuno dei quali animato da una propria dirittura individuale ma che, quasi obbedendo a un ordine imperioso, in un attimo può volgere la rotta da un punto a un altro del cielo come un corpo unitario. Le recenti conoscenze biomolecolari hanno individuato diversi dominii di interazioni tra sistemi e sottosistemi fisiologici dei viventi interpretandoli sul piano dinamico nella loro complessità ed è esattamente questo il modello di osservazione del SARCB che qui viene utilizzato. Chi scrive non intende sottovalutare l’utilità dello studio delle malattie partendo dalle caratteristiche degli organi implicati né aspira a inchiodarsi su una dicotomia ideologica tra medicina d’organo e medicina olistica: seppure in diverso modo entrambi i punti di vista possono mostrarsi fecondi purché l’osservazione riesca a calarsi nelle profondità dei livelli integrativi. Lo stato delle conoscenze è talmente vasto che paradossalmente è diventato difficile formulare paragoni attendibili tra teorie generali partorite agli albori della biochimica e strutture funzionali individuate in centinaia di esperimenti condotti con moderne tecnologie. Tuttavia se il modello di SARCB e il suo ruolo nella genesi dei MODS sono valutati a partire da ciò che vi accade piuttosto che dall’identità istologica dei suoi costituenti è possibile associarlo al sistema Renina Angiotensina Aldosterone-Kinina-Kallicreina-Complemento (RAAS-KK-C) [4][15] almeno per due solidi motivi. Anzitutto il RAAS è un asse endocrino-paracrino indipendente dal sistema ipotalamo-ipofisario e filogeneticamente anteriore a esso [76]. Il suo ambito integrativo riguarda infatti un’istanza fondamentale e ancestrale comune a tutte le forme di vita multicellulari: il mantenimento di un adeguato apporto di fluido extracellulare coniugato a una differenza idroelettrolitica che consenta scambi tra compartimenti intra- ed extra-cellulari contigui (è questa la prima proprietà dell’interstizio!). Il RAAS provvede allo stesso tempo ad almeno due attività diffuse all’intero organismo che sottendono alle principali variabili del flusso interstiziale: l’apporto locale (regolato dalla costrizione/dilatazione del tratto terminale dei vasi) e la permeabilità (regolata dal reciproco distanziamento degli endoteliociti esercitato dalla muscolatura liscia intravasale). La regolazione della permeabilità vasale è a sua volta garantita dal ritmo autopoietico ossido-riduttivo indotto dall’ossido nitrico che, pertanto, riflette il tenore degli scambi idroelettrolitici interstiziali. Immagini di questo meccanismo “di base” sono offerte nel filmato (FEF1). Per il tramite dei citati altri due sistemi integrati (il C e il KK) il RAAS è intrinsecamente connesso ad altri due cruciali processi degli organismi pluricellulari: l’infiammazione e la coagulazione/aggregazione piastrinica. Inoltre è noto che una quota delle proteine del Complemento (C) è sintetizzata da cellule che nel SARCB hanno stabile dimora (monociti, macrofagi e fibroblasti) mentre quella di origine epatica raggiunge l’interstizio con il flusso dei fluidi biologici. In relazione agli eventi interattivi tra individuo e ambiente ci troviamo perciò di fronte a un “sistema regolatorio primario” (in quanto intimamente connesso alla sopravvivenza delle cellule costitutive) la cui connessione funzionale con bioarchitetture a esso coordinate permette la sua costante coesione e compartecipazione a diversi ordini di fenomeni. Risposte a traumi diversi, aggressioni microbiche, sollecitazioni legate alla competizione inter- e intraspecie vedono il RAAS quale protagonista regolatorio di fondo. La sua sollecitazione più o meno selettivamente indirizzata sul piano distrettuale deriva dalle caratteristiche dei sistemi funzionali a cui è connesso biochimicamente: così l’accensione in un distretto somatico della cascata del C attivata dall’interazione con un antigene potenzialmente tossico-infettivo (ancor prima di suscitare l’elaborazione immunologica adattativa/specifica) induce localmente la deviazione del RAAS verso la vasodilatazione, l’incremento della permeabilità endoteliale e quindi lo stress ossidativo. Viceversa altri eventi (per esempio i traumi) registrati dal sistema recettoriale KK come noxae inducono alterazioni distrettuali oscillanti tra la vasodilatazione indotta dalla bradikinina e la coagulazione intravasale [68]. Tali oscillazioni a loro volta perturbano il RAS che, piuttosto che attivarsi inibendo la cascata coagulatoria e/o le citochine infiammatorie, può innescare risposte massive di allarme attivando l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene [15]. La modalità interattiva tra il RAAS e gli altri due sistemi di autoregolazione di base, i sistemi KK e il C, non risultano ordinati gerarchicamente sul piano della potenza tant’è vero che l’innesco di un processo suscitato dall’uno può risultare inibito dall’attivazione dell’altro. Tutti essi risultano peraltro dotati di intrinseci dispositivi di autoregolazione inibitoria capaci di determinare l’autoestinzione [69]. Quello che fa la profonda differenza tra i tre sistemi è il dominio spaziale, ossia la delimitazione loco-regionale dell’influenza rispettivamente di KK, C e RAAS. Tra i tre dispositivi esiste un gradiente di diffusione per cui i meccanismi indotti dal sistema KK (legati per lo più a interazioni di contatto locale) sono tendenzialmente sovraregolati dai meccanismi C i quali, godendo di maggiore diffusività, possono potentemente inibirli (si pensi alla capacità inibitoria di C1 sui processi della cascata infiammatoria regolati dalle citochine indotte da KK [43]. Nelle righe precedenti sono stati assimilati al terremoto fenomeni rapidi e drammatici come i MODS e in questo modello il RAAS appare come una sorta di “mostro tellurico” su cui si adagiano gli altri sistemi di regolazione: la sua azione è legata alla distribuzione e alla concentrazione di sottotipi recettoriali dei suoi prodotti catabolici. I recettori dei sottotipi dell’angiotensina sono pressoché ubiquitari nei tessuti dell’organismo e svolgono funzioni estremamente eterogenee, talora persino di segno opposto. Quest’ultima osservazione si fonda su evidenze fisiopatologiche relative a due entità cliniche che hanno segnato questi ultimi anni. La prima è rappresentata dal fenomeno delle Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS), comparso discretamente per la prima volta nel 2002 e più clamorosamente nel 2019-20 col sinonimo di Covid19, ove entrambi  sono provocati da un coronavirus che attacca le cellule provviste di recettore ACE2 (enzima posto sulla superficie membranaria di numerose linee cellulari che converte il vasocostrittore angiotensina I in un peptide vasodilatatore). L’altra è la più volte citata MODS (o MOF). Il frequente decesso dei pazienti, per quanto defedati, qui non è giustificato da cariche infettive o anemie tali da causare shock cardiocircolatori [69][71]. Studi molto recenti convergono sulla responsabilità della disfunzione profonda e irreversibile del sistema RAS [16]: privo degli usuali sistemi di regolazione l’attività del “mostro tellurico” vira bruscamente spingendo l’organismo in un diffuso stato infiammatorio e discoagulativo e nella perdita del controllo del circolo. In tale contesto quale ruolo patogenetico può essere attribuito al sistema nervoso? Se il sistema infiammatorio adattativo (“specifico”) fisiologicamente tiene a bada il sistema immunitario nativo (quello innato, “aspecifico”) si può immaginare che nella sua architettura di fondo, ovvero nella sua definizione “vegetativa”, esso tenga a bada il sistema a sé immediatamente e gerarchicamente sottoposto: quello connesso ai linfociti, per lo meno nell’ambito del modello teorico che qui è stato adottato (30).

Quando si tornerà sul SARCB, a proposito dell’avventura scientifica dei fratelli Huneke che li condusse a concepire la TNH e nel capitolo dedicato ai disturbi del trofismo tessutale e dei processi riparativi post-lesionali, apparirà chiaro come gli attori che si muovono nel suo ambito possano suscitare attività patogenetiche caratterizzate da profili anche assai differenti dal punto di vista del dominio spazio-temporale (11) (12) (20).

Torniamo alle proposizioni di George Washington Crile, il chirurgo americano con cui si è aperto il capitolo. Attorno alla Pre-emptive Analgesia per mezzo della quale egli postulò il perseguimento della Anoci-Association sono state formulate diverse ipotesi. Proviamo perciò a perfezionare la sua conoscenza attraverso gli studi più importanti che ne hanno fatto oggetto. Essa può essere definita come un trattamento antinocicettivo che inibisce l’instaurarsi di un’alterata elaborazione dell’input afferente che, altrimenti, amplificherebbe il dolore e l’incidenza delle complicanze post-operatorie. E’ interessante ricostruire la traccia delle ricerche scientifiche che nel corso di decenni hanno avuto come oggetto la Pre-emptive Analgesia. Il primo studio di una certa rilevanza sul rationale della sua efficacia su modelli animali venne condotto nella seconda metà degli anni Ottanta del XX° Secolo, cioè dopo circa sessant’anni dalle osservazioni di Crile: dopo avere suscitato ipereccitabilità centrale mediante stimolazione elettrica delle fibre C i neuroscienziati statunitensi Clifford Jhon Wollf e Patric David Wall osservarono in modelli di ratto che la quantità di morfina capace di prevenire lo sviluppo dell’ipereccitabilità era molto inferiore alla quantità necessaria per contrastarla dopo che essa si fosse manifestata [81][82]. Era la prova che per accedere alla cronicità i meccanismi del dolore hanno bisogno di tempo per strutturarsi in “sistema” e che un intervento precoce che impedisca i primi passaggi può risultare terapeuticamente efficace. All’inizio degli anni Novanta del XX° Secolo venne compiuto un altro passo avanti: nuove conoscenze neurobiochimiche corressero la convinzione, fino ad allora prevalente, che il Nocicettore Afferente Primario (NAP) partecipasse ai meccanismi del dolore attraverso percorsi lineari. Al contrario emerse che oltre alla loro azione diretta sulle cellule post-sinaptiche nel corno dorsale i neuropeptidi modificano il rilascio del trasmettitore dai terminali vicini di altri NAP diffondendo fino a neuroni del corno dorsale a considerevole distanza dal sito del loro rilascio. Venne anche chiarito che il contenuto peptidico delle afferenze primarie è in parte determinato da prerogative specifiche dei tessuti innervati ma può modificarsi notevolmente in risposta a stimoli prolungati o dopo lesioni dei nervi [53], nozione questa di notevole interesse per la comprensione del rationale delle TAL. Successivamente venne accertato che l’applicazione preventiva di AL inibisce sensibilmente l’attivazione della microglia dopo stimolazione sperimentale con lipopolisaccaride. Condotta da un team di ricercatori cinesi quello studio individuò il meccanismo protettivo della lidocaina nell’inibizione della fosforilazione di p38 MAPK e della traslocazione nucleare di NF-κB p50/p65 oltre che nell’incremento dei livelli proteici di IκB-α (proteina con funzioni di inibizione del fattore di transcrizione NF-κB) [21] (34). Nel dicembre 1991 la rivista “Pain” pubblicò un articolo a firma del gruppo di ricerca diretto dal dottor John Jebeles del Dipartimento di Otorinolaringoiatria in collaborazione con quello di Anestesiologia del UAB Medical Center di Birmingham [41]. Esso merita di essere menzionato per due motivi: anzitutto perché recupera alcuni contenuti della pubblicazione che novant’anni prima aveva prodotto il laringoiatra Gustav Spieß, uno dei primi personaggi accolti nel pantheon delle Terapie Neurali (15), inoltre perchè coordinatore di quella ricerca (l’ultimo firmatario del team, su cui si tornerà tra poco) fu quell’Igor Kissin i cui studi accesero numerosi lumi sui meccanismi del dolore post-operatorio e sulla “Anoci-association” postulata da Crile. Tra la pubblicazione di Spieß e quella di Jebeles la differenza risiede essenzialmente nelle moderne acquisizioni neuro-immunologiche e algologiche su cui la seconda potè basarsi. Scopo dello studio era valutare l’effetto dell’infiltrazione pre-incisionale delle tonsille con l’AL bupivacaina sul dolore dopo tonsillectomia effettuata in anestesia generale: l’ipotesi formulata era che il blocco dell’input nocicettivo potesse ridurre il dolore eccedente rispetto a quello che insorge nella fase immediatamente postoperatoria. 14 pazienti di età compresa tra 6 e 18 anni programmati per tonsillectomia vennero divisi in due gruppi. Entrambi i gruppi furono sottoposti ad anestesia generale mediante inalazione di alotano, isoflurano e protossido di azoto 67% in ossigeno. 5 minuti prima dell’incisione nel “gruppo bupivacaina“ le fosse tonsillari vennero infiltrate con lo 0,25% di bupivacaina mentre nel gruppo di controllo vennero infiltrate con soluzione salina. In sala di recupero tutti i pazienti assunsero morfina 0,07 e paracetamolo 5 mg/kg ogni 4 ore. Mediante autovalutazione analogica visiva (scala 100 mm) fu possibile valutare due tipi di dolore: il dolore incisionale costante e quello causato dall’atto di bere 100 ml di acqua. Entro il 4° e il 5 ° giorno dopo l’intervento quasi nessun dolore è stato lamentato nel gruppo bupivacaina mentre nel gruppo salino il punteggio del dolore è rimasto al livello 40-60. La notevole differenza di intensità del dolore alla deglutizione era presente tra i due gruppi anche il 10° giorno dopo l‘intervento. I risultati indicano che l’infiltrazione pre-incisionale delle tonsille con AL riduce l’intensità del dolore dopo tonsillectomia ben oltre l’immediato periodo post-operatorio. Il gruppo di ricerca postulò che il blocco neurale aveva precluso agli impulsi nocicettivi l‘ingresso nel Sistema Nervoso Centrale (SNC) durante e subito dopo l’intervento chirurgico impedendo l’instaurarsi della permanente ipereccitabilità responsabile della cronicizzazione del dolore post-operatorio. Per quanto i risultati di ricerche come quella appena menzionata abbiano suscitato un certo recupero di interesse per gli studi di Crile tanto la definizione stessa di Pre-emptive Analgesia quanto il suo background fisiopatologico hanno continuato a rappresentare motivo di confronto tra opinioni diverse. Igor Kissin, Direttore del Dipartimento di Anestesiologia, Medicina del Dolore e Perioperatoria della Harvard Medical School di Boston, propose alcuni concetti di indubbio valore interpretativo e pratico [46]. Secondo Kissin occorre accogliere l’importanza del “danno infiammatorio” connesso all’incisione chirurgica quale indispensabile premessa per comprendere il background della Pre-emptive Analgesia poichè la sensibilizzazione centrale indotta da lesioni chirurgiche si articola in due fasi: un evento precoce e breve rappresentato dal trauma dell’incisione e un altro più dilatato nel tempo rappresentato dalla reazione infiammatoria del tessuto danneggiato. A seconda dell’entità e del tipo di lesione chirurgica dal processo infiammatorio possono generarsi intensi stimoli nocicettivi della durata di 12-48 ore. Ciò spiegherebbe la protezione antinocicettiva del trattamento preventivo che, quando la reazione infiammatoria è importante, si protrae fino al post-operatorio. In effetti le prove più convincenti dell’effetto preventivo già erano state esibite da studi sui “modelli infiammatori” di sensibilizzazione centrale [47]. In questo ambito le ricerche non si sono limitate ai processi infiammatori evocati dalle incisioni chirurgiche: nelle peritoniti sperimentalmente indotte da HCl il pre-trattamento topico con lidocaina della mucosa peritoneale ha inibito sensibilmente l’aumento della permeabilità del microcircolo locale [64]. In un recente studio sperimentale condotto da un team di anestesisti dell’Università madrilena “Gregorio Marañón” la lidocaina somministrata preventivamente per via e.v. è stata associata a una sensibile attenuazione dei marker di danno polmonare da Ischemia/Riperfusione (I/R) in suini sottoposti a trapianto polmonare [65]. Secondo i canoni proposti da Kissin l’adeguatezza della pre-emptive care può essere valutata osservando due parametri: l’efficacia dell’effetto farmacologico diretto del trattamento e la durata del trattamento antinocicettivo nel periodo post-operatorio iniziale quando, come già detto, possono generarsi stimoli nocicettivi intensi e prolungati. Ricerche sperimentali hanno comprovato che tanto l’input afferente quanto i meccanismi spinali sono necessari, anche se per breve tempo, perchè l’ipersensibilità possa mantenersi [18]. Ulteriori ricerche su modelli di ratto hanno obiettivato che se dopo un’iniezione di formalina nella zampa questa è anestetizzata con un AL non oltre 15 minuti dall’iniezione i segni di ipersensibilità scompaiono rapidamente. Se dal tessuto leso l’input afferente è responsabile del mantenimento dell’ipersensibilità centrale che sostiene il dolore post-operatorio questo può essere controllato con un prolungato blocco delle afferenze. L’iperalgesia è stata infatti permanentemente soppressa da una sospensione della trasmissione nervosa di 10-12 ore mentre blocchi della durata inferiore a 1 ora si sono mostrati inefficaci [47]. Molta attenzione è stata perciò dedicata all’importanza della durata del blocco nocicettivo sul controllo dell’iperalgesia. Una ricerca del Dipartimento di Anestesia della Harvard Medical School di Boston appurò che dopo lesioni sperimentali su zampe di ratto un blocco della conduzione nervosa della durata di 12-16 ore non solo può prevenire l’iperalgesia infiammatoria tardiva ma persino debellarla quando si sia instaurata. La ricerca venne condotta applicando un AL dalla lunga durata d’azione [47]. Il dolore che accompagna le procedure chirurgiche può persistere a lungo anche dopo la guarigione dei tessuti ma l’infiltrazione tessutale di AL, il blocco nervoso, subaracnoideo ed epidurale somministrati prima dell’intervento chirurgico hanno mostrato di offrire benefici che possono protrarsi nel tempo. Le modalità di Pre-emptive Anesthesia più efficaci si sono dimostrate quelle in grado di limitare la sensitizzazione del sistema nervoso durante l’intero periodo perioperatorio [31]. Osservazioni sulla sua efficacia sono state estese anche a settori del Sistema Nervoso Vegetativo (SNV), in particolare al Ganglio Stellato. In uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo è stata valutata l’efficacia del Blocco del Ganglio Stellato con AL (BGSAL) effettuato in fase pre-operatoria sul sollievo dal dolore nella fase post-operatoria in 30 pazienti candidati a interventi di chirurgia ortopedica a carico degli arti superiori. 15 pazienti hanno ricevuto 3 ml lidocaina al 2% sul Ganglio Stellato mentre gli altri 15 hanno ricevuto soluzione salina 0,9%. Successivamente tutti i pazienti sono stati sottoposti ad anestesia generale. L’analgesia post-operatoria prevedeva per 24 h diclofenac e.v., paracetamolo e analgesia con tramadolo controllata dai pazienti. Tutti i pazienti sono stati osservati a 0, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 h dopo l’intervento ed è emerso un importante effetto analgesico post-operatorio del BGSAL pre-operatorio comprovato dal minore consumo di farmaci analgesici nelle 24 h dopo l’intervento [48]. Oltre che il controllo del dolore le ricerche hanno sondato altre possibilità sul fronte della prevenzione e della terapia: prima dell’induzione di ischemia cerebrale sperimentale la lidocaina somministrata e.v. in bassi dosaggi in modelli di ratto ha ridotto sensibilmente le dimensioni dell’area infartuata rispetto a un gruppo di controllo [52]. La Chirurgia Spinale è uno dei settori ove la Pre-emptive Anesthesia è stata applicata più frequentemente dimostrando evidente efficacia [67][70][86] talora semplicemente con applicazione sulla cute lombare di cerotti a base di lidocaina alcune ore prima dell’intervento [50]. Ancora a proposito di dolore cronico post-chirurgico spinale una bella ricerca del Dipartimento di Neuroscienze e Biologia Cellulare dell’Università del Texas registrò l’efficacia della Pre-emptive Anesthesia nell’abbattere l’incidenza della Failed Back Surgery Syndrome (FBSS). E’ noto che buona parte della responsabilità della patogenesi della FBSS è legata al fatto che subito dopo un atto di chirurgia spinale si assiste all’aumento delle concentrazioni extracellulari di Aminoacidi Eccitatori (AE) nel corno dorsale. L’ipotesi formulata dai ricercatori era che il blocco della trasmissione nervosa applicato prima di un insulto a carico dei neuroni della radice dorsale potesse impedire l’eccessivo incremento delle concentrazioni extracellulari di AE e il conseguente processo di sensitizzazione centrale. L’ipotesi doveva essere confermata da una prova sperimentale e in modelli animali le radici dorsali L4 e L5 furono tagliate bilateralmente vicino al midollo spinale. Mediante campionamento di microdialisi del corno dorsale furono misurate le concentrazioni degli AE aspartato e glutammato che risultarono aumentati rispettivamente dell’80% e del 65%. 10 minuti prima della rizotomia dorsale bilaterale a livello L4-L5 l’applicazione topica di lidocaina all’1% attenuò significativamente l’incremento delle concentrazioni degli AE al punto che i loro valori non erano molto distanti rispetto ai controlli. Contestualmente venne dimostrata una significativa riduzione dell’allodinia meccanica degli arti posteriori ove il pre-trattamento con lidocaina era stato applicato. I risultati clinici risultarono coerenti con i dati di laboratorio. Secondo gli autori il pre-trattamento con lidocaina (sotto forma di iniezione intramuscolare, come somministrazione topica sui nervi spinali e/o sulla superficie spinale dorsale durante gli atti chirurgici) si offre come procedura sicura ed economica per la prevenzione della FBSS negli interventi di liberazione di entrapment nervosi, di asportazione di ernia del disco intervertebrale e di laminectomie [66]. Ancora a proposito di neurolesioni: per valutare l’effetto della lidocaina applicata prima della lesione sul dolore postoperatorio è stata eseguita la compressione del nervo sciatico destro in ratti Wistar e sono state osservate le differenze del comportamento tra il gruppo che ha ricevuto lidocaina pre-op e il gruppo non trattato. E’ emerso che l’uso preventivo di lidocaina 2% può ridurre il dolore neuropatico post-operatorio associato alla compressione del nervo sciatico [3]. In Chirurgia Addominale, Pelvica, Ginecologica e Andrologica la Pre-emptive Anesthesia è stata applicata con profitto contro il dolore post-operatorio precoce, contro il dolore post-operatorio cronico e per prevenire l’ileo [1][32][34][43][44][45][55][56][59][61][74][80]. Risultati analoghi sono stati registrati in grandi interventi di Chirurgia Ortopedica [25][26][49][79], in Chirurgia Ortopedica Ambulatoriale e in corso di procedure di terapia fisica e riabilitazione [7][11][12][17][20][39][70][75]. La Pre-emptive Anesthesia mediante applicazione di cerotti transdermici di lidocaina si è mostrata efficace anche nel contenere dolori post-craniotomia [37][57] e post-toracotomia [22].

Oltre che nella forma della Pre-emptive Anesthesia l’applicazione degli AL quale strumento antinfiammatorio e antalgico è stato esteso anche alle fasi intra- e post-operatorie. A chi si chieda in quale delle tre fasi l’applicazione degli AL abbia offerto maggiori vantaggi sembra offrire la risposta una ampia review del 2013 redatta nel Dipartimento di Medicina Perioperatoria e del Dolore del Brigham and Women’s Hospital di Boston in collaborazione con quello di Anestesiologia dell’Università della Virginia: dalla revisione delle pubblicazioni sul tema emergerebbe che non vi siano evidenti differenze sul piano dei benefici tra la somministrazione prima, durante o immediatamente dopo un intervento chirurgico e neppure sarebbero determinanti alte concentrazioni ematiche di AL durante l’intervento chirurgico. Significativi effetti antidolorifici e di contrasto alle complicanze si esprimerebbero in ogni modalità di somministrazione purchè siano garantite adeguate concentrazioni ematiche di AL nel periodo postoperatorio acuto [2]. Uno studio che vide coperte tutte le tre fasi dall’infusione e.v. di lidocaina venne condotto da quella fucina di evidenze sugli effetti terapeutici degli AL rappresentato dal Dipartimento di Anestesiologia dell’Ospedale Centrale di Mölndal (Svezia): 38 pazienti candidati all’intervento di colecistectomia elettiva laparotomica furono divisi in due gruppi. In un gruppo di 18 soggetti l’infusione di lidocaina iniziò 30 minuti prima dell’intervento e venne protratta per le 24 ore successive. Nel secondo gruppo di 20 pazienti venne infusa soltanto soluzione salina. Si intendeva così valutare gli effetti di un’infusione continua e.v. di lidocaina (2 mg/min) sulla risposta allo stress simpatico-surrenalico all’atto chirurgico. Gli incrementi della frequenza cardiaca e della pressione sanguigna dopo intubazione tracheale non apparvero significativamente diversi tra i due gruppi ma nei pazienti trattati la tachicardia e l’ipertensione associate all’estubazione si mostrarono sensibilmente contenute. Ne emerse che l’infusione e.v. di lidocaina durante e dopo l’intervento chirurgico sopprime l’ipertensione e la tachicardia indotte dall’estubazione ma durante il primo giorno post-operatorio non inibisce la risposta simpatica generale. Tuttavia durante il secondo giorno post-operatorio essa riduce la produzione urinaria di catecolamine e ciò decisamente sta a indicare un più rapido declino della risposta simpatico-surrenalica post-operatoria nel gruppo in cui la lidocaina è stata infusa [80].