All’inizio degli anni Venti del Novecento i fratelli Ferdinand e Walter Huneke, originari della cittadina renana di Brilon, si trasferirono nella grande città di Düsseldorf a professare quella che oggi chiameremmo Medicina di Base. Era quello un periodo di sofferenze sociali per la Germania a motivo delle dure condizioni che il Trattato di Versailles aveva imposto ai Paesi sconfitti nella Grande Guerra ma per la città l’anno 1925 si presentava ancora più cupo: numerosi efferati omicidi di quello che la stampa indicò come “il vampiro di Düsseldorf” avevano steso sulla città una pesante cappa di angoscia. Di lì a poco il regista Fritz Lang avrebbe diretto il film Eine Stadt sucht einen Mörder, ispirato a quella vicenda. Ferdinand e Walter lamentavano un motivo supplementare di malumore poichè da qualche tempo una loro sorella aveva preso a soffrire di emicranie che la assalivano anche tre volte alla settimana. La malattia sembrava non rispondere ad alcun farmaco e questo alimentava in loro un sentimento di frustrazione ma quella circostanza aprì la strada a eventi che avrebbero legato il loro nome alla scoperta dell’impiego terapeutico degli AL per via e.v. Tutto iniziò con un provvidenziale errore che Ferdinand commise nella somministrazione di un farmaco. Un collega gli aveva suggerito di sperimentare l’antireumatico “Atophanil” e al successivo attacco di emicrania egli ne somministrò alla sorella una fiala per via e.v. ottenendo la rapidissima soluzione del quadro doloroso. Avere finalmente trovato un farmaco efficace suscitò il comprensibile ottimismo di tutta la famiglia. Il giorno seguente la ripetizione dell’iniezione e.v. liberò la donna dall’emicrania per un lungo periodo di tempo. Dopo alcuni giorni Ferdinand dovette assentarsi per cinque mesi e il fratello Walter prese sulle sue spalle l’intera conduzione dell’ambulatorio. Incoraggiato dall’esperienza di cui era stato testimone tentò a sua volta di risolvere con l’Atophanil le varie forme di emicrania che si presentavano alla sua osservazione senza però conseguire alcun risultato apprezzabile e questo lo lasciò comprensibilmente perplesso. Tutti gli interrogativi furono chiariti al ritorno di Ferdinand che, per puro caso, non si era disfatto della confezione del farmaco che mesi prima aveva acquistato per la sorella. L’Atophanil era commercializzato in due distinte formulazioni: una prevista per esclusivo uso e.v. mentre l’altra indicata per somministrazioni intramuscolari. In quest’ultima al principio attivo antinfiammatorio (il salicil-atophan) era associato l’AL procaina perchè l’iniezione intramuscolare risultasse meno dolorosa. Ben presto i due fratelli compresero che la sorella aveva ricevuto per via e.v. il prodotto destinato all’impiego intramuscolare contenente procaina e intuirono che era stato merito di quest’ultima, piuttosto che del salicil-atophan, l’effetto favorevole di cui aveva goduto. Nel tentativo di curare i casi che si erano presentati al suo cospetto Walter aveva invece effettuato le iniezioni rispettando le indicazioni riportate sulle confezioni e, con tutta evidenza, una modesta quantità di procaina per via intramuscolare non aveva apportato benefici rilevanti ad alcuno dei suoi pazienti.  

Secondo i canoni della Medicina del tempo quello di Ferdinand era considerato un grave errore poiché si riteneva che gli AL somministrati per via e.v. esponessero al rischio di paralisi cerebrale con possibile evoluzione verso il coma e il decesso. Tale convinzione prendeva spunto da precedenti esperienze in cui soggetti umani e animali erano stati esposti a elevati dosaggi di cocaina (il primo AL della storia) somministrata per quella via. Trascurando le assunzioni voluttuarie, numerosi incidenti si erano anche verificati in corso di “anestesia endovenosa” con soluzioni di cocaina, procedura concepita dal chirurgo tedesco August Bier per effettuare interventi chirurgici a carico delle estremità: un laccio veniva posto alla radice dell’arto interessato per bloccare il circolo ematico, l’arto veniva poi svuotato del sangue e sostituito da soluzioni di cocaina [8]. Quasi sempre i problemi iniziavano dopo la rimozione del laccio quando parte della soluzione di cocaina guadagnava velocemente il circolo generale. La frequenza di gravi incidenti tossicologici rese poco popolare questa metodica finchè nel 1963, impiegando la procaina per la sua maggiore maneggevolezza rispetto alla cocaina, il britannico Mack Holmes la recuperò alla pratica anestesiologica [38]. Va considerato che, rispetto a quella di Holmes, l’esperienza fortunata degli Huneke relativa all’impiego di procaina per via e.v. risale a molti anni prima e ciò spiega almeno in parte la posizione critica della comunità scientifica nei loro confronti. Attraverso quel provvidenziale errore gli Huneke furono i primi ad accertare che, nel rispetto di determinati dosaggi, la procaina è tollerata anche per via e.v. e può consentire rilevanti risultati terapeutici. Il passo successivo fu la metodica sperimentazione della procaina iniettata e.v. in pazienti afflitti da cefalee ed emicranie, dolori di varia natura, vertigini e disturbi di natura aterosclerotica, post-traumatica e post-ictale.

Scrisse Ferdinand Huneke nel 1928: “Walter confezionava fiale di procaina al 2% che impiegavamo per questa esperienza del tutto nuova. Divisi i compiti e seguendo percorsi diversi per verificare l’esattezza dei risultati mio fratello e io procedevamo con cautela in questa materia ancora piena di lati oscuri. Nutrivamo il timore che qualcuno potesse precederci nel pubblicare sull’impiego terapeutico della procaina endovenosa e perciò mantenevamo un grande riserbo intorno al nostro lavoro…” [41]. I due fratelli non potevano immaginare quanto inutile fosse quella loro cautela dato che sarebbero trascorsi decenni prima che gli AL iniziassero a trovare applicazione per via e.v. e dato che, nonostante le innumerevoli evidenze cliniche e sperimentali, persino oggi si è ancora lontani dal pieno sfruttamento di quella risorsa tanto preziosa e a basso costo. Nell’arco di pochi anni e con modesti mezzi riuscirono a comprendere numerose potenzialità terapeutiche e a valutare il rischio iatrogeno della procaina e.v. Nelle loro sperimentazioni testarono anche gli effetti di altri AL come la Tutocaina e la Olocaina concludendone che non vi fossero sostanziali differenze. Cercando la forma farmacologica più maneggevole e sicura ritennero di averla individuata nella combinazione di procaina e caffeina in soluzione, che chiamarono “Impletol”, il cui brevetto cedettero nel 1927 alla Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie AG (oggi Bayer Leverkusen). L’Impletol venne indicato come il farmaco più adatto per effettuare blocchi nervosi gangliari, radicolari, tronculari e plessici (procedure queste già contemplate nel novero delle TAL sul “segmento spinale”, come altrove è stato già anticipato). Ferdinand però pretese che sulla confezione tra le modalità di somministrazione fosse chiaramente indicata anche la via e.v. e questo gli attrasse numerose critiche dagli ambienti medici e provocò frizioni tra lui e la ditta produttrice. Quello appena citato potrebbe sembrare un dato storico senza importanza ma risulterà utile al Lettore quando, consultando la bibliografia, si imbatterà nel termine “Impletol”: esso va interpretato come equivalente a “procaina” anche perchè successivamente ci si avvide che la caffeina che le veniva addizionata non ne incrementava gli effetti. Dopo tre anni di sperimentazioni i due fratelli pubblicarono su “Medizinische Welt” l’articolo “Sugli effetti finora sconosciuti dell’anestesia locale” [41]. Un giorno, benchè si fossero prefissi il solo obiettivo di lenire il dolore del paziente, iniettando procaina e.v. e sul periostio della mastoide prossima all’orecchio malato riuscirono inaspettatamente a risolvere un’otite batterica acuta. Nessuno ancora immaginava che un AL potesse offrire effetti favorevoli in condizioni infettivo-infiammatorie anche se già nel 1908 il laringoiatra austriaco Gustav Spieß, su cui si tornerà in altra parte del sito, aveva prodotto una pubblicazione sull’efficacia della procaina in casi analoghi [73].  Evidentemente l’esperienza di Spieß ancora non aveva goduto della meritata diffusione e, del resto, è verosimile che gli Huneke ignorassero anche quella del chirurgo prussiano Karl Ludwig Schleich (anch’egli già citato). Certamente era all’oscuro della pubblicazione di Spieß anche la Interessen-Gemeinschaft Farbenindustrie AG poichè il contratto stipulato si basava sul presupposto dell’inesistenza di articoli con contenuti simili. Nel 1933 la pubblicazione di Spieß venne portata a conoscenza della ditta, il contratto fu rescisso e Ferdinand privato delle royalties ma la commercializzazione dell’Impletol e le sperimentazioni degli Huneke proseguirono. Nel 1958 Ferdinand volle precisare:

“Dopo avere accertato che la terapia con procaina può risultare efficace contro malattie infettivo-infiammatorie ci siamo impegnati a sperimentarla sulle malattie di questa natura che cadevano sotto la nostra osservazione. Emerse che ogni tipo di infiammazione può rispondere favorevolmente e per noi ciò sta a indicare che non è tanto importante il tipo di batterio che occasionalmente si rende responsabile della patologia quanto il fatto che batteri diversi suscitano processi infiammatori che presentano molti elementi in comune… è qui che la procaina esprime il suo effetto: non attacca i batteri ma interferisce con il meccanismo infiammatorio che essi innescano” [41].

Le numerose evidenze raccolte in anni recenti dimostrano che quella intuizione era esatta ma proprio quando nei due fratelli si era confermata l’idea che l’efficacia terapeutica della procaina fosse connessa quasi esclusivamente alla via e.v. di somministrazione irruppe un nuovo evento casuale che mise in discussione quanto essi credevano di avere acquisito per certo. Un’infermiera della Croce Rossa si era rivolta a Ferdinand per cercare una soluzione per la sua emicrania e lui si affrettò a praticargli la consueta iniezione e.v. di procaina. La crisi di emicrania si risolse immediatamente ma Ferdinand si rese conto di non averle praticato una e.v.: per errore le aveva effettuato un’iniezione “perivenosa”, cioè nell’immediata prossimità della vena. Nel 1960 nella conferenza “Un pò di storia sulla Terapia Neurale”, richiamando alla memoria quell’episodio Walter ricordò che in un primo momento Ferdinand e lui stesso caddero in preda al più cupo sconforto pensando “…anni di lavoro buttati al vento: va a farsi benedire la nostra bella teoria secondo la quale tutto dipende dalla via di somministrazione!” [42]. Dopo la sorpresa prevalse l’aspirazione a comprendere il senso dell’accaduto e, a questo scopo, i due fratelli reclutarono il maggior numero possibile di pazienti emicranici che non avevano tratto vantaggi dalle iniezioni e.v. di procaina. In breve si resero conto che alcune forme potevano essere risolte mediante iniezioni perivenose di procaina ma anche iniezioni sotto il cuoio capelluto, nei muscoli contratti e dolenti del collo e persino in distretti somatici distanti dal cranio potevano risultare efficaci. Ciò li indusse a elaborare la tesi che dietro quegli effetti terapeutici vi fosse un meccanismo riflesso nervoso e iniziò in loro gradualmente a farsi strada una delle idee basilari di quella Terapia Neurale (TNH) che alcuni anni dopo avrebbe visto la luce grazie al loro ingegno: la possibilità che la causa della malattia e i suoi effetti possano essere separati da gradi variabili di distanza topografica e temporale  [41]. Qui si insisterà sulle applicazioni cliniche degli AL per via e.v., sugli ostacoli che queste procedure incontrarono nell’affermarsi e sui loro recenti sviluppi rimandando la narrazione delle successive vicende dei due fratelli, più volte baciati dalla serendipità, a un altro capitolo (11).   

Dopo la pubblicazione degli Huneke del 1928, contravvenendo agli orientamenti della medicina accademica, molti medici iniziarono a recarsi presso il loro ambulatorio per verificare gli effetti di quella nuova forma di terapia e apprenderne le procedure per applicarla in sicurezza. La maggior parte di essi proveniva dall’Alta Renania-Westfalia (la regione della città di Düsseldorf) ma non pochi furono quelli che partirono da distretti più lontani. Erano per lo più medici condotti attivi nelle campagne o professanti attività privatistica nelle città ma parteciparono anche personalità insignite di importanti titoli accademici come Gottfried Kellner (docente presso l’istituto di Istologia ed Embriologia dell’Università di Vienna) e l’anatomista austriaco Walter Krause (Medaglia d’Oro dell’Ordine dei Medici di Vienna e Croce d’Onore per la Scienza e le Arti). In una prima fase non si registrò un’abbondante produzione letteraria sulla proposta terapeutica degli Huneke forse anche perchè all’entusiasmo suscitato dai risultati non sempre in molti corrispondeva il coraggio di entrare in rotta di collisione con l’accademia. Quell’esperienza riuscì comunque a diffondersi trasmessa, almeno all’inizio, per lo più da medico a medico con la creazione di numerosi piccoli circoli accomunati dallo stesso interesse scientifico. Per molti anni il medico più attivo sui fronti della ricerca clinica, della formazione e della diffusione degli insegnamenti degli Huneke sarebbe stato il dottor Peter Dosch (1915-2005). La fine del Secondo Conflitto Mondiale lo aveva sorpreso nel settore orientale della Germania, la Deutsche Demokratische Republik, ove in un meeting di studio aveva avuto l’opportunità di incontrare Ferdinand Huneke. Appassionatosi a quanto questi gli trasmise raccolse negli anni numerose sue e altrui esperienze e le trasfuse in un manoscritto che fece pervenire nel settore tedesco occidentale alla casa editrice Haug di Heidelberg. Questo permise nel 1964 la pubblicazione della prima edizione del suo corposo Manuale di Neuralterapia secondo Huneke [20]. Nel 1969 Dosch riuscì ad attraversare la “cortina di ferro” che divideva la Germania in due settori e a stabilirsi a Monaco di Baviera ove proseguì senza sosta la sua attività di ricercatore, formatore e divulgatore del Metodo Huneke nel mondo. Chi scrive ebbe il privilegio di conoscerlo personalmente e di partecipare ad alcuni dei suoi seminari. Nelle sue numerose pubblicazioni non mancò di segnalare l’efficacia della procaina e.v. nelle malattie sostenute da processi infiammatori e in alcuni disturbi connessi alla senescenza [20]. 

Furono essenzialmente tre gli ostacoli con cui i fratelli Huneke dovettero misurarsi nel tentativo di vedere accolte dalla comunità scientifica le loro osservazioni. Il primo era rappresentato dalla grande varietà di indicazioni all’impiego della procaina, cosa che attirò loro la critica di panaceismo. Un ulteriore ostacolo all’accettazione di quanto essi proponevano si costituiva nel fatto che le numerose evidenze offerte mostravano la debolezza di una base esclusivamente empirica e il notevole difetto di argomentazioni biochimico-farmacologiche. Come già altrove è segnalato accurate ricerche condotte tra il 1949 e il 1954 negli istituti di Farmacologia delle università tedesche di Friburgo e di Heidelberg da Fritz Eicholtz ed Albrecht Fleckenstein accertarono che la procaina migliora la fragilità e la permeabilità dei capillari che si verificano in corso di infiammazione, produce effetti favorevoli sull’adesione piastrinica in corso di trombosi, modera la depolarizzazione dei neuroni sollecitati da noxae diverse, modula la risposta a diverse sostanze tra cui l’istamina ed esprime attività simpaticolitiche [22][23][24][25][26].

Oltre che in Germania numerosi studi sulla procaina e.v. in modelli animali e nell’uomo furono condotti in altri paesi. Nel 1949 i fisiologi Daniel Danielopolu ed Eugen Simionescu, accademici dell’Università di Bucarest, indicarono che “Essa esercita un’uniforme azione regolatoria diffusa a tutto l’organismo, ripristina e migliora i processi vitali e potenzia le resistenze locali a varie noxe” [16]. Ricercatore nel Laboratorio di Fisiologia intitolato a Ivan Petrovič Pavlov presso l’Accademia delle Scienze dell’URSS, Alexej Iaroshevskii studiò tra il 1955 e il 1958 i cambiamenti della composizione del sangue entro 4 ore dall’iniezione e.v. di 5 ml di soluzione di procaina all’1% effettuata su 30 conigli: il numero di leucociti aumentò nell’arco di 2-4 ore. Dopo la denervazione dei seni carotidei e della milza la risposta alla procaina per via e.v. risultò più marcata e prolungata (fino a 18 mesi). 3-4 settimane dopo la denervazione dei seni carotidei l’iniezione di procaina determinò l’incremento nel sangue periferico del numero di reticolociti generati dal midollo osseo. In sostanza con le infusioni e.v. di procaina Iaroshevskii aveva ottenuto effetti emopoietici analoghi a quelli conseguenti al salasso ma molto più prolungati nel tempo [43]. La scarsità di ulteriori segnalazioni in quella stessa direzione si spiega con il successivo sviluppo delle tecniche di trasfusione, con l’incremento dell’impiego di sostituti del plasma e delle terapie marziali e vitaminiche. 

Alcuni anni dopo quelle dei fratelli Huneke altri autori produssero pubblicazioni sull’impiego della procaina e.v. quale risorsa in un gran numero di problematiche cliniche: nel controllo degli acufeni [53], del prurito sostenuto da sofferenza bilio-pancreatica [55], quale analgesico nelle gravi ustioni [31], per stimolare la diuresi nei pazienti con anuria [17], per offrire un buon grado di analgesia post-operatoria in Ostetricia [1][2][46], per mitigare le dinamiche infiammatorie nella reazione da siero [75], per lenire i sintomi del tetano [32], per il controllo dell’infiammazione e del dolore nelle artriti [33][34], per addizionare l’effetto analgesico all’effetto antiaritmico in Cardiochirurgia [10], in associazione all’anestesia con protossido d’azoto per proteggere da complicanze del post-operatorio in Chirurgia Generale [21][83] e quale risorsa analgesica contro varie forme di dolore [9][10][44]. 

Un altro vasto fronte di interesse circa l’impiego terapeutico della procaina per via e.v. riguarda i suoi effetti antiossidanti, tonici, antidepressivi e anti-aging. I fratelli Huneke in più occasioni segnalarono tali proprietà della procaina ma alle loro argomentazioni fecero seguito numerose critiche, alcune delle quali persino feroci. Bisogna ammettere che le loro comunicazioni mostravano almeno due lati deboli. Il primo era rappresentato dall’impossibilità di misurare strumentalmente la maggior parte dei risultati dichiarati e dalla loro incapacità a ordinarli in uno schema statistico consonante ai canoni accademici. Il secondo riguardava la forma delle loro comunicazioni che a molti (non a torto) parve richiamarsi a categorie vitaliste della Medicina Romantica che con l’avvento del Positivismo era stata abiurata dagli ambienti accademici. Tuttavia per gli Huneke, che sovente osservavano nei pazienti miglioramenti coincidenti delle condizioni fisiche e mentali, la procaina e.v. si costituiva allo stesso tempo quale strumento di cura del corpo malato e di sollievo dello spirito afflitto in armonia con il pensiero romantico che aveva inteso ricomporre la separazione cartesiana tra res cogitans e res extensa. Non dimentichiamo che nella prima metà del XIX° Secolo in Europa (fatta eccezione per gli ambienti accademici) a guidare la pratica quotidiana di tanti medici erano ancora i canoni della Medicina Romantica e gli Huneke, pur se nati nella seconda metà di quel Secolo, ne erano influenzati.

Nel 1943 i chimici svedesi Nissl Löfgren e Bengt Lundquist sintetizzarono un nuovo AL: la lidocaina. Questa venne immessa sul mercato nel 1948 col nome commerciale Xilocaina e in alcune circostanze venne preferita alla procaina. Il suo impiego sempre più diffuso come anestetico pre-operatorio promosse ricerche tese a stabilire l’associabilità con altre sostanze farmacologiche [18]. Grazie al suo impiego e.v. nel 1950 per la prima volta si ebbe ragione di un caso di fibrillazione ventricolare provocato dalla cateterizzazione cardiaca [74], risultato a cui fecero seguito altre segnalazioni analoghe e la progettazione di sistemi di infusione che resero applicabili molti dei moderni protocolli di terapia cardiologica antiaritmica. Su modelli animali nel 1956 fu dimostrata la sua azione correttiva di aritmie suscitate da occlusioni coronariche sperimentali [12] e se ne sfruttò l’effetto in anestesia pre-chirurgica come supplemento al protossido d’azoto [76]. Per la sua maneggevolezza ed efficacia negli anni Settanta del Secolo scorso la lidocaina e.v. venne indicata come l’AL di prima scelta nella chirurgia epato-biliare [13] e le successive pubblicazioni confermarono con ampie casistiche le sue proprietà antiaritmiche [30][53] e cardioprotettive in caso di infarto acuto [54]. Gli AL successivamente sintetizzati, come la Mepivacaina (1956) e la Marcaina (1963), benchè complessivamente abbiano esibito lo stesso meccanismo d’azione della procaina e della lidocaina, risultarono meno maneggevoli per via e.v. e furono applicati per lo più nei “blocchi” loco-regionali con finalità anestesiologiche. 

Per vedere riconosciuto il valore del proprio impegno spesso occorre trovarsi nella posizione più favorevole quanto a visibilità e nelle circostanze ambientali più fortunate e i fratelli Huneke certo non erano figure in vista nella comunità scientifica del loro tempo. Probabilmente anche questo aspetto partecipò a dare vita a un fatto curioso: proprio mentre le loro segnalazioni sulle potenzialità terapeutiche della procaina rischiavano di scivolare nell’oblio (eccetto che nei circoli medici sorti intorno a essi) iniziavano a suscitare sempre maggiore interesse alcuni effetti imprevisti degli AL che, il più delle volte, emergevano nel corso delle loro applicazioni antiaritmiche in Cardiologia o del loro impiego anestesiologico a lato della Chirurgia. Dalla metà del XX° Secolo, attraverso rivoli di esperienze cliniche e sperimentali anche distanti da quelle dei due fratelli, iniziò a diffondersi l’idea che gli AL possono esprimere favorevoli effetti “diretti” su diverse famiglie cellulari con l’ipotesi di sempre più numerose possibilità applicative eccedenti il loro impiego anestesiologico (33) (34) (35).

Studioso del Sistema Nervoso Vegetativo (SNV) e della sua capacità connettività il professor Dietrich Norbert Plester, brillante otorinolaringoiatra dell’Università di Düsseldorf, pubblicò sulle relazioni tra l’ipoacusia acuta improvvisa e le malattie cardiovascolari. Attratto dalle segnalazioni sempre più numerose sull’efficacia della procaina come sostanza modulatrice dell’attività ortosimpatica, antinfiammatoria e neuroprotettiva effettuò sperimentazioni su diversi modelli animali e nel 1951 pubblicò sulla rivista Acta Neurovegetativa un articolo i cui contenuti confermavano quelle osservazioni [63]. Nell’arco di alcuni anni numerose ricerche mostrarono in effetti capacità immunomodulatorie degli AL capaci di contrastare così marcatamente i processi infiammatori che se ne suggerì l’applicazione terapeutica in diverse malattie. Gran parte di esse furono per lo più condotte su modelli di patologie ischemiche tromboemboliche e traumatiche del cervello e del midollo (16) e su infiammazioni a carico di diversi tessuti con nuove metodologie e tecnologie di ricerca immunologica (15) (17) (18) (20). Al proposito occorrono alcune precisazioni. Fino agli anni Sessanta-Settanta del XX° Secolo le ricerche immunologiche si sono avvalse dei dosaggi radioimmunologici basati sull’impiego di anticorpi marcati mentre solo in seguito iniziarono ad affermarsi analisi basate sull’Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) che negli anni Ottanta, con l’esplosione delle infezioni da HIV, vennero adottate come indagine clinica di routine. Non occorre illustrare qui i dettagli di questi strumenti di ricerca ma va sottolineato che necessariamente le diverse metodiche e tecnologie hanno offerto ai ricercatori differenti capacità analitiche. Anche per questo ora saranno descritti gli effetti biologici “diretti” degli AL sulle cellule ora rispettando un criterio cronologico ora seguendo il filo dei singoli argomenti al netto delle differenze connesse alle citate variabili tecnologiche.

Uno dei primi studi sugli effetti antitrombotici degli AL dopo un lesione endoteliale sperimentale risale al 1974 e si avvalse del microscopio elettronico a scansione con cui vennero valutate le vene giugulari e femorali in modelli canini: i ricercatori britannici Gwendolyn Stewart, William Ritchie e Peter Lynch videro i globuli bianchi aderire alle pareti vasali, passare tra le giunzioni intercellulari endoteliali e accumularsi tra endotelio e membrana basale provocando separazioni tra elementi cellulari e desquamazione degli endoteliociti. La seconda tappa dell’esperimento previde la somministrazione di lidocaina e.v. poco dopo l’applicazione della lesione sperimentale ed emerse con chiezza che essa bloccava la migrazione dei globuli bianchi promuovendo l’arresto della conseguente cascata di eventi trombotici [76]. Tanto per la conoscenza dei processi patogenetici di base quanto per il bagaglio culturale del professante la TNH un aspetto rilevante che emerge da quella ricerca sta nel fatto che il descritto comportamento dei globuli bianchi era esibito non solo dopo un trauma diretto a carico dei vasi ma anche dopo traumi a carico di tessuti adiacenti a essi a dimostrazione che non sempre il danno e/o la disfunzione si manifestano esattamente nella sede dell’applicazione della noxa. Nel decennio Settanta del XX° Secolo numerose altre ricerche condussero al risultato del riconoscimento dell’efficacia antinfiammatoria degli AL procaina e lidocaina. Tra i tanti uno studio polacco del 1976 individuò in queste sostanze la capacità di inibire in modo dose-dipendente il rilascio di istamina da mastociti isolati di ratto [49]. Per quanto possa apparire bizzarro nelle referenze bibliografiche in calce alle menzionate pubblicazioni i fratelli Huneke, i primi che maturarono esperienze terapeutiche con la procaina e.v., non compaiono mai.